2025年2月26日，波尔多大学Johan Garaude小组的研究人员，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“ Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses”的研究性论文。巨噬细胞吞噬的细菌构成了一种替代的营养物质，其会扭曲宿主的免疫代谢反应。通过追踪稳定同位素标记的细菌，该团队发现细菌的吞噬溶酶体降解提供了碳原子和氨基酸，这些碳原子和氨基酸被循环到各种代谢途径中，包括谷胱甘肽和衣康酸的生物合成，并满足巨噬细胞的生物能需求。微生物来源的营养物质的代谢再循环是由雷帕霉素复合物C1的营养感应机制靶点调节的，并且与微生物活力密切相关。与活菌（Escherichia coli ：EC）相反，死菌（killed Escherichia coli：KEC）富含环腺苷单磷酸，使细胞腺苷单磷酸池停滞，随后激活腺苷单磷酸蛋白激酶，抑制雷帕霉素复合物C1的机制靶点。因此，与活菌相比，被杀死的细菌强烈地促进代谢循环和支持巨噬细胞存活，但导致活性氧产生减少和白细胞介素-1β分泌减少。这些结果为被吞没的微生物的命运提供了新的见解，并强调了触发宿主代谢和免疫反应的微生物活力相关代谢物。
巨噬细胞专门负责吞噬作用，这是一种通过内化和降解来清除细胞外物质（包括微生物）的细胞过程。尽管吞噬作用在细菌感染过程中起着关键作用，但人们对被吞噬的微生物的命运及其对宿主细胞的影响知之甚少。在这项研究中，我们发现摄入的细菌构成了一种替代营养来源，会改变宿主的免疫代谢反应。通过追踪稳定同位素标记的细菌，我们发现细菌的溶酶体降解提供了碳原子和氨基酸，这些碳原子和氨基酸被循环利用到各种代谢途径中，包括谷胱甘肽和衣康酸的生物合成，并满足了巨噬细胞的生物能量需求。微生物衍生营养物质的代谢循环由雷帕霉素复合物C1的营养感应机制靶标调节，并与微生物的生存能力密切相关。与活细菌相反，死细菌富含环磷酸腺苷，可维持细胞内环磷酸腺苷的含量，并随后激活环磷酸腺苷蛋白激酶，抑制雷帕霉素复合物C1的机械靶标。因此，与活性细菌相比，死细菌能够显著促进新陈代谢，支持巨噬细胞的存活，但会减少活性氧的产生和β-内皮素-1的分泌。这些结果为吞噬微生物的结局提供了新的见解，并强调了与微生物活性相关的代谢产物能够触发宿主的新陈代谢和免疫反应。我们的发现有望为各种免疫相关疾病提供免疫代谢干预。
Fig2：被杀死的细菌（KEC）衍生的代谢中间体在吞噬作用下掺入巨噬细胞代谢中
Figure 2 揭示了吞噬KEC是否更普遍地提供可被巨噬细胞代谢的中间代谢产物。为了测试这一点，作者在培养基中培养E.coli（EC），其中唯一的碳源是均一13C标记的葡萄糖（U-[13C]-葡萄糖）。这确保了在培养48小时后几乎所有细菌碳源都能被标记。然后，作者用标记的U-[13C]-KEC脉冲巨噬细胞，将细胞培养6或18小时，并对45种选定的代谢物进行UHPLC-MS分析，以评估巨噬细胞代谢物中13C的掺入情况。首先，作者从分析中排除了完全标记的代谢物，因为这些同位素可能属于残留或未经处理的细菌代谢物。稳定同位素追踪显示，当细胞与细菌直接接触培养时，KEC衍生的13C大量掺入巨噬细胞代谢物中，但当巨噬细胞与微生物通过跨孔分离时，则没有掺入。这表明巨噬细胞在吞噬后可以将细菌和细菌衍生的代谢物分解并转化为自身的代谢途径。尽管作者发现13C大量掺入三羧酸循环和NEAAs的代谢物中，但作者没有在必需氨基酸（EAAs）中检测到13C，这与哺乳动物细胞无法产生这些代谢物的特性一致，从而证实了作者分析的特异性。此外，作者发现衣康酸中存在13C富集，这是一种具有抗氧化和抗炎特性的巨噬细胞特异性代谢产物，在EC中未检测到，因为它缺乏顺式-衣康酸脱羧酶。衣康酸中13C的掺入完全取决于巨噬细胞和细菌之间的直接接触。
研究团队通过稳定同位素标记技术（stable isotope labelling），给大肠杆菌（Escherichia coli）喂食含碳13（¹³C）的葡萄糖。当巨噬细胞吞噬这些标记的死亡细菌（KEC）后，质谱分析显示：在6小时内，细菌来源的碳原子已出现在宿主细胞的谷胱甘肽（glutathione）、衣康酸（itaconate）等关键代谢物中，甚至线粒体呼吸链（mitochondrial respiratory chain）的耗氧率（OCR）提升了42%。这种"废物利用"的效率令人惊叹——相当于把入侵者直接拆解成细胞建材。更惊人的是，这种代谢回收具有选择性。当研究人员比较活菌（EC）和死菌（KEC）时发现：虽然两者都能被吞噬，但死菌贡献的代谢物比活菌多出1.8倍。这暗示巨噬细胞能精准识别细菌的"生死状态"，并据此调整代谢策略。
研究价值：在败血症小鼠模型中，注射含cAMP的死亡细菌可使生存率提升40%；而在类风湿关节炎模型里，抑制mTORC1能显著缓解关节损伤。研究团队在肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和白色念珠菌（Candida albicans）中观察到类似现象。
1.疫苗设计：通过调控细菌死亡方式/状态增强免疫记忆
2. 抗炎治疗：利用代谢回收通路抑制炎症平衡
3. 肿瘤免疫：重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞代谢
总之，本论文揭示了细菌的吞噬作用提供了生物能和生物合成前体，巨噬细胞根据微生物的活力对这些前体进行不同的利用。这凸显了巨噬细胞根据摄入物质的“燃料”能力调整细胞代谢的能力，以及巨噬细胞细胞如何与微生物活力的感知一起调节免疫代谢适应。让我们对巨噬细胞的精妙绝伦的多面手全貌更加深入理解：实时监测微生物活性状态（viability sensing）；精准调控营养分配（nutrient partitioning）；动态平衡炎症与修复（homeostatic plasticity）。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸二钠脂质体Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除。频频登刊Cell，Nature和Science。如需订购，可以随时联系。技术支持可以联系大中华独家代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您单核巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献
Lesbats, J., Brillac, A., Reisz, J.A. et al. Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08629-4.
