2025年2月11日，威尔康奈尔医学院的研究人员，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2 ”的研究性论文。该研究表明，肿瘤通过释放趋化因子 CXCL13 来驱动血栓形成，这些趋化因子随后会循环到肺部，一旦到达肺部，趋化因子就会促使肺间质巨噬细胞（interstitial macrophages, IMs）释放小细胞外囊泡（small EVs，sEV），这些小囊泡会附着在血小板上，进而形成危及生命的血栓。这些发现有助于推动确定血栓风险的诊断性检查以及开发更安全的预防血栓的更安全疗法。
血栓通常是在伤口出血时形成以止血，然而，癌症患者即便在没有受伤的情况下也可能形成血栓，进而堵塞血管，切断器官的血液循环。血栓形成是某些癌症（例如胰腺导管腺癌）和晚期癌症患者死亡的主要原因，据统计，多达 60% 的癌症患者死于血栓，而不是癌症本身。传统观点认为，癌症患者的血栓形成与血管壁或癌细胞本身有关，而这项研究重新定义了癌症患者血栓形成的概念——癌症患者的血栓形成起源于肺，这是一个此前未被认知的革命性的概念。
癌症是一种全身疾病，其并发症超出原发肿瘤部位。其中，血栓形成是某些癌症（如胰腺导管腺癌 (PDAC)）和晚期疾病患者的第二大死亡原因。该文献证明了在多种癌症的非转移性肺微环境中，C-X-C基序趋化因子13（CXCL13）-重编程肺间质巨噬细胞分泌促血栓性小细胞外囊泡（sEVs），我们将其定义为促血栓性生态位（PTN）。这些sEVs包裹集束整合素β2，与整合素αX二聚，并与血小板结合糖蛋白 (GP)Ib 相互作用，诱导血小板聚集，从而引发血栓形成。阻断整合素β2可减少sEV诱导的血栓形成和肺转移。重要的是，与没有血栓病史的患者相比，PDAC患者在血栓发生前的等离子体中sEV-β2水平升高。我们发现肺PTN的建立是癌症进展的系统性后果，并确定sEV-β2是血栓形成风险的预后生物标志物以及预防血栓形成和转移的靶标。研究团队使用抗体阻断整合素 β2 与血小板的结合，小鼠没有产生副作用，也没有过度出血的情况。对于早期癌症或晚期癌症小鼠，这种抗体治疗不仅减少了血栓形成，还抑制了肿瘤的肺转移。
癌症相关血栓形成至少部分是通过肿瘤细胞和血小板之间的相互作用而发生的。血小板聚集响应肿瘤信号（例如，膜结合血小板粘附蛋白和可溶性促聚集因子），然后支持转移性传播和生长。这种肿瘤-血小板的合作创造了一个自我延续的环境，加速了疾病进展和死亡率。由此产生的血栓并发症，特别是弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）和血栓栓塞（thromboembolism, TE），是癌症相关死亡的主要原因。DIC是一种系统性综合征，与多组织微血栓沉积相关，导致灌注不良、器官衰竭和凝血因子和血小板耗竭引起的出血。因此，患者通常会出现明显的血栓栓塞事件和较差的生存率。7%-20%的实体恶性肿瘤患者被诊断为DIC，尽管尸检结果表明几乎所有的癌症患者都患有DIC。相反，与癌症相关的TE在临床上往往是明显的，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC，12%-36%的患者）、肺和脑恶性肿瘤（＞10%的患者）是TE的最高风险。乳腺癌和黑色素瘤的风险较低，但相当大（3%-5%的患者）。无论癌症类型如何，所有晚期癌症都与更大的血栓形成风险相关，这突出了血栓形成与转移之间的联系。
机制上，包括止血因子基因的突变，组织因子（tissue factor, TF）和podoplanin，与血栓形成风险增加有关。虽然肿瘤细胞上这些因子的高水平可能解释肿瘤内血栓形成，但它们在循环细胞外囊泡（Eextracellular vesicles, Vs）上的存在可能解释系统性血栓形成模式外泌体和小EVs（small EVs, sEVs），包括外泌体和exomeres，介导细胞间的通讯，在全身性疾病中具有治疗和预测价值。TF优先与癌症患者血液中的外泌体相关。然而，在一些但不是所有的研究中，EV-TF与癌症TE风险之间的关联表明，存在尚未确定的、不依赖TF的途径驱动EV诱导的血栓形成。先前的临床前证据表明，sEV介导的凝血和血小板聚集与胞外体TF活性无关，但其在癌症相关血栓形成中的预测价值尚不清楚。此外，肿瘤微环境中来自非癌细胞的EVs的促凝特性仍然是一个未被充分研究但临床上重要的研究领域。
总之，研究者证明了来自肿瘤小鼠和癌症患者的非转移性和转移性肺中的肺间质巨噬细胞（interstitial macrophages, IMs）的sEVs是血栓形成风险升高的关键因素，表明肺是癌症相关血栓形成的主要起始部位。我们发现sEVs表面的活化和聚集形式的整合素β2是血管内血栓形成的发起者。在临床前模型中，选择性β2阻断不仅可以预防血栓形成，还可以减少转移性疾病。我们发现，来自荷瘤小鼠和癌症患者的肺sEVs上的αXβ2二聚体与血小板糖蛋白 (GP)Ib 相互作用，启动血小板聚集。此外，我们发现，在PDAC患者中，浆细胞sEVs中β2水平升高与TE的后续发展相关。因此，肺源性sEV相关整合素β2既是一种新的潜在的液体活检分析物，可用于血栓高危患者的分层，也是预防血栓形成和转移的潜在靶点。
该研究的核心发现：
1.肺是癌症患者血栓形成的主要部位；
2.肺间质巨噬细胞产生整合素 β2+ 小细胞外囊泡（sEV）；
3.sEV-β2与整合素 αx 形成二聚体，并与血小板 GPIb 相互作用，诱导其聚集；
4.血浆 sEV 中整合素 β2 水平可预测癌症患者的血栓风险。
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2024年10月7日，美国纽约西奈山伊坎医学院和爱因斯坦医学院、英国爱丁堡大学、澳大利亚西澳大学、西班牙国家癌症中心的Julio A. Aguirre-Ghiso团队的研究人员，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis”的研究性论文。发现肺泡巨噬细胞（AM）会诱导扩散性癌细胞（DCC）休眠，并且这是由DCC和AM之间的TGF-β2-TGF-βRIII信号传导介导的，随着癌细胞的进化，DCC下调TGF-βRIII表达，与AM的互作降低，使得其可以逃避免疫控制。研究人员使用荷兰LIPOSOMA的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸二钠脂质体（货号：CP-005-005）耗竭/清除了所有的肺泡巨噬细胞（AM）细胞，2周后检测发现并不会影响肺部DCC的数目，但是增殖的DCC数目显著增加。因此，敲除AM细胞可以唤醒沉睡的DCC，促进癌症转移。至此，肺泡巨噬细胞（AM）和肺间质巨噬细胞（IM）都与癌症转移相关，均发表成果于Cell顶刊。
原始文献
Lucotti, Serena et al., Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2, Cell (2025). https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00094-7
