2025年11月13日，英国弗朗西斯·克里克研究所的Michael Way团队，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Branched actin networks mediate macrophage-dependent host-microbiota homeostasis的论文。该研究通过构建造血系统特异性ARPC5敲除小鼠模型（C5^Δvav），发现其在断奶后自发发生回肠炎，伴随微菌群侵入及系统性炎症，原因是由于微生物群突破回肠黏膜引起的，并进而引发全身性炎症。缺乏ARPC5的巨噬细胞和中性粒细胞会浸润回肠，但无法有效抑制微生物的入侵。具体来说，缺乏ARPC5的巨噬细胞在吞噬和杀死细胞内细菌方面存在困难，是因为ARPC5缺失巨噬细胞的纤维状肌动蛋白（F-actin）减少、吞噬和杀菌能力下降。该研究结果强调了含有ARPC5（而非ARPC5L）的Arp2/3复合体在单核吞噬细胞功能及宿主-微生物群稳态中的不可或缺的作用。

肌动蛋白丝的重组对于细胞改变形状和迁移至关重要。肌动蛋白骨架的异常与多种免疫缺陷疾病相关，例如Wiskott-Aldrich综合征。ARPC5（actin-related protein 2/3 complex subunit 5），也称为p16-ARC，是ARP2/3复合体的一个亚基，该复合体在调控肌动蛋白骨架动态中起核心作用，参与细胞迁移、分裂、内吞作用和 vesicle trafficking等过程；此外，ARP2/3复合体还通过同源重组修复参与DNA双链断裂修复。研究发现ARPC5作为Arp2/3复合体的一个亚基，其功能缺失会导致严重的免疫缺陷和炎症反应，甚至导致患者早期死亡。但是，ARPC5功能缺失导致免疫缺陷和炎症反应的机制尚不清楚。

开始，研究人员构建了ARPC5功能缺失工具小鼠（C5^Δvav），相对于对照C5^Het/Vav，发现C5^ΔVav小鼠在断奶后出现体重增长缓慢和粪便中脂钙蛋白-2水平升高，表明存在肠道炎症。组织病理学分析显示，C5^ΔVav小鼠回肠出现炎症，伴随单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞浸润以及结构完整性丧失。单细胞RNA测序分析进一步证实，C5Δ^Vav小鼠回肠中单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞数量增加。此外，C5^ΔVav小鼠还表现出全身炎症的迹象，包括血清C反应蛋白（CRP）水平升高、外周血中吞噬细胞数量增加以及脾脏和骨髓中细胞组成发生改变。通过骨髓移植实验，研究人员证实了C5^ΔVav小鼠的病理特征是由造血系统缺陷引起的。

ARPC5 在免疫细胞中的缺失导致肠道损伤及全身炎症

研究人员发现C5^ΔVav小鼠肠道炎症的发生是一个渐进的过程，并在断奶后由肠道菌群失衡驱动。在断奶前，C5^ΔVav小鼠并未出现肠道炎症。而断奶后，C5^ΔVav小鼠肠道菌群中梭菌和拟杆菌数量发生改变，这与肠道炎症的发生时间相吻合。更重要的是，抗生素治疗能够有效抑制C5ΔVav小鼠肠道炎症的发生，并恢复其肠道菌群组成，进一步证实了肠道菌群在炎症反应中的作用。将C5^ΔVav小鼠与Rag1基因敲除小鼠（T和B细胞缺失）杂交，构建了C5^ΔVav /RagKO小鼠。结果发现，C5^ΔVav/RagKO小鼠表现出更严重的肠道炎症和全身炎症，这表明肠道炎症的发生不依赖于获得性免疫系统，而是由先天性免疫系统缺陷驱动。为了进一步验证这一结论，研究人员将Rag1基因敲除小鼠的先天性免疫细胞移植到C5^ΔVav小鼠体内，结果发现移植了野生型细胞的C5^ΔVav小鼠肠道炎症得到缓解，而移植了C5^ΔVav小鼠来源的细胞的C5^ΔVav小鼠肠道炎症并未改善。此外，研究人员还发现移植野生型巨噬细胞能够有效缓解C5^ΔVav小鼠的肠道炎症，这表明巨噬细胞在维持肠道稳态中发挥着重要作用。

CRP levels in the serum, LPCN-2 faecal levels and histopathology score together with representative H&E images of the ileum of clodronate liposomes depleted 4-week-old animals followed by wild-type (MNPWT) or C5ΔVav (MNPKO) transplantation.

ARPC5缺失导致巨噬细胞形态发生改变。WT 与 Arpc5−/− BMDM 肌动蛋白骨架图像及细胞面积、圆度定量，细胞面积减小，细胞圆度增加，这表明ARPC5缺失影响了巨噬细胞的肌动蛋白骨架结构。E. coli pHrodo 颗粒吞噬指数显示和实时成像显示吞噬时肌动蛋白动态（青）与 E. coli（洋红），ARPC5缺失的巨噬细胞吞噬细菌的能力和杀菌能力均显著降低，这估计是导致肠道菌群失衡和炎症反应的重要原因。

总之，本研究首次证明Arp2/3复合体亚基5：ARPC5（而非同源亚基ARPC5L），是造血系统维持回肠稳态的决定因子；其缺失导致断奶后菌群侵入，触发局限于回肠的急性炎症，并放大为全身性炎症反应，开创了肌动蛋白-区域黏膜免疫的研究。ARPC5缺失先改变菌群组成（Clostridia增多、Bacteroidia减少），继而因巨噬细胞吞噬杀菌双重功能缺陷，导致菌群失调；菌群是驱动后续肠炎及脾肿大的始动因素，为解释相关患儿早发IBD提供了直接因果证据。骨髓移植、Rag−/−背景回输及CD115^⁺单核吞噬细胞定向Transfer实验一致表明，仅回输野生型巨噬细胞即可完全逆转ARPC5缺失鼠的回肠炎症、系统炎症和菌群失衡，确认缺陷定位于先天性免疫；结果不仅阐明病理机制，也为ARPC5突变患者行造血干细胞移植治疗提供了理论与实验基础。这项研究为理解ARPC5相关免疫缺陷和肠道疾病提供了新的见解，并为潜在的治疗策略提供了线索靶点。

荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除，频频登刊Cell，Nature和Science，助力突破性研究发现。例如本Science论文，就使用了荷兰Liposoma巨噬细胞清除剂clodronate_SUV_PEG liposomes (CP-SUV-P-005-005-Liposoma)。如果您也在研究巨噬细胞，需要订购巨噬细胞清除剂剂，就可以随时联系大中华办事处靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您巨噬细胞清除提供整套解决方案。

原始文献：

Luiz Ricardo C. Vasconcellos et al., Branched actin networks mediate macrophage-dependent host-microbiota homeostasis. Science390,728-734(2025).DOI:10.1126/science.adr9571