2026年4月22日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK），英国剑桥大学，韩国光州科学技术院的Joo-Hyeon Lee和Jinwook Choi研究团队，在国际顶尖期刊Nature发表题为：Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments的研究论文。该研究发现肺腺癌（LUAD）中，由癌突变细胞-成纤维细胞-肺泡巨噬细胞构成的信号回路，对于肿瘤的早期形成是必需的。研究系统解析了肺部肿瘤发生早期突变上皮细胞与微环境之间的动态相互作用。

该研究构建人源肺腺癌诱导模型体系，结合谱系示踪、单细胞转录组及人类类器官模型，研究证实：携带 Kras^G12D突变的 Ⅱ 型肺泡细胞会迅速进入类再生状态，充当信号调控中枢，一方面协同调控基质与免疫细胞重编程，另一方面增强上皮细胞可塑性。突变上皮细胞通过分泌双调蛋白，激活邻近成纤维细胞的EGFR信号通路，诱导成纤维细胞呈现纤维化、类损伤应答程序。发生重编程的成纤维细胞进一步增殖并重塑肺泡巨噬细胞（AMs）表型，放大炎症信号、持续强化上皮细胞可塑性。这种细胞间双向互作形成可自我维持的上皮–基质–免疫调控环路，在恶性细胞大量增殖前，预先塑造出促肿瘤微生态龛。

阻断双调蛋白–EGFR 信号轴或者使用荷兰Liposoma氯膦酸盐脂质体清除肺泡巨噬细胞，可抑制早期微生态龛形成、阻断肿瘤起始过程。该调控程序在Kras ^G12D人诱导肺泡类器官及早期肺腺癌组织中高度保守，表明上皮细胞与微环境的互作是具备临床干预潜力的关键靶点；同时提示，阻断早期微生态龛形成，或可阻止病变进展为治疗耐药性肿瘤。

KRAS 基因‌是人类重要的原癌基因，位于 12 号染色体，编码 p21 蛋白，在细胞信号传导中充当分子开关。其突变会导致蛋白持续激活，引发细胞失控增殖，与约 30% 的人类肿瘤相关，尤其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中高发。临床检测 KRAS 状态对指导靶向治疗及评估预后至关重要，近年来针对 KRAS 突变的靶向药物研发已取得突破性进展，部分药物已获批上市 。‌‌‌

KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物），属于 RAS 超家族，该家族成员还包括 H-RAS 和 N-RAS。约有 30% 的人类癌症携带 RAS 突变，KRAS 更是 RAS 突变中最常见的突变亚型，KRAS 突变以单碱基错义突变为主，其中80%以上是第12号 (G12) 氨基酸残基发生突变，常见的突变类型包括G12C、G12D 和G12V 等。KRAS 基因编码一种小 GTP 酶 (small GTPase)。KRAS 在与 GTP 结合时处于激活状态，而与 GDP 结合时处于非激活状态。在生理条件下，这两种状态之间的转换由鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEFs) 通过催化 GDP 交换 GTP 来调节，或 GAP 蛋白 (GTPase-activating proteins) 增强 RAS 固有的 GTPase 活性加速 GTP 水解来调节。

KRAS G12D 是人类肿瘤中最常见的KRAS 激活突变之一，指 KRAS 基因第12 密码子发生甘氨酸（G）→天冬氨酸（D） 的点突变，导致蛋白持续活化、驱动肿瘤发生。胰腺癌：约39.5%（>90% 胰腺癌含 KRAS 突变，其中 G12D 占 40% 左右）。结直肠癌：约15%（KRAS 突变占 30–40%，G12D 最常见）。肺腺癌（LUAD）：约4.9%。本研究模型即基于 Kras G12D肺腺癌。

致癌突变可打破干细胞稳态，驱动突变细胞不受控制地扩增，并启动恶性转化。然而，肿瘤的发生发展并不仅限于基因改变，还涉及突变细胞与周围正常细胞之间的动态相互作用；二者通过微环境的时空重塑，塑造不断演变的肿瘤生态系统 。近年单细胞测序研究已揭示突变细胞及周围基质中存在早期病理改变。但目前仍不清楚：肿瘤起始阶段突变细胞如何调控生态龛重塑—— 这一过程会构建促肿瘤微环境，同时也是临床干预的关键窗口期。这一研究空白在 肺腺癌（LUAD） 领域尤为突出：若能早期靶向干预初始生态系统改变，有望提升患者生存率；但绝大多数病例确诊时已至晚期，普遍产生治疗耐药，可选治疗方案有限且预后较差。

在肺部组织中，Ⅱ 型肺泡细胞（AT2）是组织固有干细胞，负责维持气体交换区域稳态，并在损伤后介导上皮修复。致癌激活后，AT2细胞增殖与分化失衡，参与肺腺癌发病进程，目前已证实 AT2 细胞是肺腺癌最主要的起源细胞之一。表达Pdgfrα的肺泡成纤维细胞可维持AT2细胞生理功能与再生能力，为组织提供结构支架并分泌关键旁分泌信号。损伤修复过程可诱导成纤维细胞呈现不同活化状态，介导细胞外基质（ECM）重塑并与上皮细胞形成双向调控；而免疫细胞（尤其间质巨噬细胞）可通过炎症信号调控 AT2 细胞命运。尽管已有上述研究进展，早期肿瘤–生态龛互作如何建立癌前微环境的分子机制仍尚不明确。阐明突变细胞释放的初始信号如何重塑生态龛，有望在治疗耐药发生前，发掘有效的早期干预策略。

为明确肺肿瘤发生早期的微环境变化，本研究采用Kras^G12D多色报告小鼠（Red2Kras） 与 Sftpc–Cre^ERT2 小鼠进行杂交，实现对突变 Ⅱ 型肺泡（AT2）细胞的随机标记与谱系追踪⁷˒²²（图 1a）。致癌激活后两周内，RFP阳性的 Kras^G12D突变 AT2 细胞经由再生样细胞状态发生克隆性扩增。因此，本研究在这一肿瘤发生起始阶段，对间质细胞和免疫细胞组分开展单细胞转录组测序，解析肿瘤形成之前的微生态龛建立过程。

首先在诱导处理 2 周后，分别从稳态组 Sftpc–CreERT2;Confetti 小鼠和肿瘤发生组 Sftpc–CreERT2;Red2Kras 小鼠肺组织中分离CD31⁻CD45⁻EpCAM⁻间质细胞进行分析（图 1a）。对 9210 个细胞的单细胞测序共鉴定出多种主要间质细胞类群，包括：肺泡成纤维细胞（特征基因 Col13a1、Tcf21、Scube2）、外膜成纤维细胞（Col14a1、Pi16、Dcn）、平滑肌细胞（Acta2、Myh11、Thsd4）、支气管周成纤维细胞（Csmd1、Hhip、Fgf18）、周细胞（Pdgfrβ、Cspg4、Postn）、间皮细胞（Wt1、Msln、Aqp1）以及增殖细胞（Mki67、Birc5）。值得注意的是，仅在 Red2Kras 小鼠肺组织中出现一个独特的成纤维细胞亚群，特异性高表达 Fst、Tnc、Runx1、Runx2，本研究将其命名为重编程成纤维细胞。此外，Red2Kras 小鼠肺组织中增殖细胞及类间皮细胞（Celf4、Lgals7、Npl、Wt1os）比例也显著升高。

对肺泡成纤维细胞、外膜成纤维细胞及重编程成纤维细胞进行亚群再分群分析，证实重编程成纤维细胞仅特异性存在于肿瘤模型中（图 1b、c）。细胞轨迹分析提示该类细胞由肺泡成纤维细胞转化而来。差异基因表达分析显示，重编程成纤维细胞中纤维化及损伤相关基因显著上调，包括 Acta2、Pdgfrβ、Runx1、Runx2；GO 功能富集主要集中在细胞外基质重塑、损伤修复及组织发育等生物学过程 （图 1d）。免疫荧光结果证实，在肿瘤区域 RFP 阳性突变细胞旁，存在Pdgfrβ⁺Acta2⁺Runx1⁺、且 Pdgfrα 表达下调的成纤维细胞，提示其已发生纤维化表型转化；而稳态正常肺组织中几乎检测不到这类细胞标志物（图 1e）。将本研究数据与博来霉素诱导肺泡损伤的转录组数据集联合比对发现，损伤模型与 Red2Kras 肿瘤模型共有一类特征一致的成纤维细胞亚群，且同样存在从肺泡成纤维细胞向重编程成纤维细胞的表型转化。

综上，以上结果表明：在癌前病变阶段，肺泡成纤维细胞会发生再生样纤维化重编程，进而构建出肿瘤相关间质微生态龛。

图1.微生态龛(Niche)重编程调控并促进肿瘤早期发生。

为解析免疫细胞动态变化，研究对间质制备样本（EpCAM⁻CD45⁻与EpCAM⁻CD45⁺组分按 1:1 混合）进行分析，重点聚焦CD45⁺（Ptprc）免疫细胞，该类细胞占捕获细胞的绝大部分。基于经典标志物共鉴定出16 个免疫细胞亚群，包含单核细胞源性巨噬细胞、肺泡巨噬细胞（AMs）、中性粒细胞及多种淋巴细胞亚型。

对巨噬细胞进行亚群再分群后发现，Red2Kras 小鼠肺组织中存在一群独特的肺泡巨噬细胞，其转录组特征与稳态肺泡巨噬细胞存在明显差异（图 1f、g）。这类重编程肺泡巨噬细胞仍保留肺泡巨噬细胞经典标志物 SiglecF、Mertk，但特异性上调 Msr1、Cdh1、Ch25h 等基因（图 1h）。其呈现混合型炎症表型：同时高表达促炎基因（IL-1a、IL-1b）与抗炎基因（Mrc1、Chil3、Arg1）；MHC-II 分子（H2-Ab1、H2-Eb）表达下调，趋化因子 Cxcl2、Cxcl16 表达升高，可介导中性粒细胞与 γδ T 细胞招募（图 1h）。

流式细胞术验证结果显示：CD64⁺SiglecF⁺肺泡巨噬细胞数量扩增、且 MHC-II 表达降低；同时CD64⁺SiglecF⁻间质 / 单核源性巨噬细胞比例也显著升高（图 1i–k）。免疫荧光染色证实：肿瘤间质区域特异性大量富集PD-L1、Msr1 高表达，MHC-II 低表达的巨噬细胞（图 1l、m）。

将 RFP⁺突变类器官原位移植至 CCR2–CreERT2;ZsGreen 小鼠体内，结果显示绝大多数肿瘤相关巨噬细胞为 ZsGreen 阴性，提示其来源于组织驻留肺泡巨噬细胞，而非外周单核细胞招募浸润。与此同时，Red2Kras 小鼠肺组织中免疫抑制性 T 细胞亚群明显扩增，包括调节性 T 细胞与 PD-1⁺耗竭 T 细胞 。CD8⁺ T 细胞数量虽无明显增加，但呈现耗竭特征：上调 Cd160、Btla、Havcr2 等耗竭标志物，细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解偏移。此外，中性粒细胞（含 SiglecF 高表达成熟中性粒细胞）与 γδ T 细胞也出现明显富集。

空间定位分析显示：中性粒细胞与 γδ T 细胞主要聚集在肿瘤实质内部，而肺泡巨噬细胞则优先富集于肿瘤间质区域。通过气管内注射荷兰Liposoma氯膦酸脂质体（CP-005-005）特异性清除肺泡巨噬细胞后，肿瘤生长显著受抑，同时中性粒细胞与 γδ T 细胞的招募浸润也明显减弱（图 1n–p）。该结果与分子表达特征一致：重编程肺泡巨噬细胞高表达 Cxcl2、Cxcl16，而其同源受体 Cxcr2、Cxcr6 在 Red2Kras 小鼠肺组织中分别主要表达于中性粒细胞与 γδ T 细胞表面 （图 1i）。

综上，本研究证实肺部肿瘤发生早期即出现肺泡免疫微环境重塑：组织驻留肺泡巨噬细胞发生扩增与表型重编程，协同调控炎症及免疫抑制信号环路，在癌前阶段即可构建出促肿瘤支持型微环境。

荷兰Liposoma是巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体的发明人和首创者。作为全球领先的体内单核巨噬细胞清除试剂，其凭借稳定的化学性质、高效的清除能力及良好的生物相容性，已成为全球单核巨噬细胞清除的首选药物。产品被引频频见刊Cell，Nature和Science，助力突破发现，拓展科学边界。

本Nature论文，研究人员就使用了荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸盐二钠脂质体Clodronate Liposomes，货号CP-005-005。研究者向荷瘤小鼠气管内递送荷兰Liposoma的氯膦酸脂质体（clodronate liposomes，CP-005-005），给药5次，剂量为25ul，该操作可有效清除肺驻留肺泡巨噬细胞，且不影响其他主要髓系细胞群。氯膦酸脂质体介导的肺泡巨噬细胞耗竭显著抑制了肺肿瘤生长（图1o），证实了该模型中肺泡巨噬细胞的促癌作用。

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原始文献：

Cardoso, E.C., Lee, H., England, F.J. et al. Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments. Nature 

(2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10399-6