2025年2月12日，波士顿儿童医院的研究人员，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Macrophages Macrophages protect against sensory axon loss in peripheral neuropathy”的研究性论文。该研究小组设计了一个由高脂肪、高果糖饮食引起的糖尿病小鼠模型。该模型显示，这些小鼠在开始这种饮食的8到12周内出现了糖尿病的所有主要特征。约6个月时，皮肤轴突开始退化，提示存在神经病变。研究人员怀疑周围神经病变是由免疫系统引起的，因此使用单细胞测序检测周围神经感觉神经元轴突附近免疫细胞的变化。研究人员发现一种存在于神经中的免疫细胞，也就是一种促炎巨噬细胞，开始产生趋化因子。这些信号分子招募了第二批循环巨噬细胞，这些巨噬细胞在小鼠开始进食12周后开始浸润神经，此时感觉症状开始出现，但还没有看到神经退化。以前，巨噬细胞被认为在糖尿病中起致病作用，主要对轴突损失作出反应。但Hakim, Woolf和同事们的观察结果恰恰相反。Woolf说：“令我们惊讶的是，当我们阻止巨噬细胞渗入神经时，神经病变开始恶化，而不是好转。巨噬细胞具有保护作用。它们减缓了神经病变的发生，减少了其影响。”
本研究采用高脂肪、高果糖饮食（HFHFD）诱导肥胖和糖尿病前期代谢变化，研究周围神经病变（DPN）的发病机制。周围神经病变是2型糖尿病的常见并发症，与肥胖、导管感觉丧失以及部分患者的神经性疼痛密切相关。虽然糖尿病周围神经病变的发生和发展与血脂异常和高血糖有关，但炎症对周围神经病变发病机制的贡献尚未得到研究。
饲喂HFHFD的小鼠在3个月后出现持续性热痛觉减退，但表皮皮肤神经纤维密度仅在6个月时出现减少。通过单细胞测序，该团队发现CCR2+巨噬细胞在HFHFD喂养小鼠的坐骨神经轴突变性检测到之前就已经浸润。这些浸润性巨噬细胞与神经基质诱导的巨噬细胞具有相似的基因表达，并表达神经变性相关的小胶质标记基因，尽管没有轴突丢失或脱髓鞘。
通过基因或药物阻断CCR2信号传导抑制巨噬细胞募集，导致更严重的热痛觉减退和加速皮肤去神经，募集巨噬细胞中表达的Lgals3基因的缺失也是如。因此，巨噬细胞募集到肥胖糖尿病前期小鼠的周围神经具有神经保护作用，通过聚集素延缓末梢感觉轴突变性。增强和维持患者早期的神经保护性免疫反应可以减缓或预防周围神经病变。
图2：CCR2巨噬细胞浸润高脂高果糖饮食小鼠的坐骨神经，并且驻留巨噬细胞变得具有促炎性
Figure 2 揭示了高脂高果糖饮食（HFHFD）对小鼠坐骨神经的影响，重点研究了巨噬细胞的变化。首先，通过单细胞测序数据的整合分析（图2a），研究发现坐骨神经中的CCR2阳性巨噬细胞在HFHFD喂养的小鼠中显著增加（图2b）。这些细胞可能是最近从血液中侵入的，因为它们仍然表达单核细胞标记物（如Ccr2、Fn1和Ly6c2），同时展示了巨噬细胞的特征。其次，该图的免疫组化分析（图2c和2d）显示，HFHFD喂养的小鼠坐骨神经中的F4/80阳性巨噬细胞在神经的内膜空间中数量增加。这些巨噬细胞不仅数量增多，并且表现出趋向炎症的变化。流式细胞术进一步验证了巨噬细胞招募的增加（图2e），此外，这一增加与热痛觉减退的出现同时发生，提示巨噬细胞可能是对神经活动或神经微环境变化的响应。最后，转录组分析显示，在HFHFD喂养的小鼠中，驻留巨噬细胞（resMac）上调了多种趋化因子，如CCL3和CCL8，这暗示其可能参与了巨噬细胞的招募（图2f）。基因功能分析强化了该观点，表明趋化因子信号传导路径被激活（图2g）。使用CCL2–RFP报告小鼠，研究进一步确认了CCL2主要由神经中的驻留巨噬细胞产生，而不是神经元或施旺细胞（图2h和2i）。总体而言，Figure 2表明，在HFHFD喂养的小鼠中，CCR2依赖的巨噬细胞招募是一个关键过程，这些细胞通过参与趋化因子产生和炎症信号传导潜在影响神经的保护和修复功能。
研究价值：
1.巨噬细胞的保护作用：CCR2巨噬细胞早期渗入到肥胖前糖尿病小鼠的坐骨神经中，且这种浸润是神经保护性的，能够延缓感觉神经轴突的退化。这提示在临床中，通过调节巨噬细胞的活性和浸润，可能对延缓糖尿病周围神经病变的进展具有潜在的治疗价值。
2. Galectin-3 的作用： 巨噬细胞通过表达Gal-3来实现这种神经保护作用。Gal-3在中枢神经系统的退化性疾病中也被认为具有保护作用。这为糖尿病周围神经病变的治疗提供了一个新的靶点，即通过增强Gal-3的表达或功能来延缓神经病变的进展。
3. 早期干预的重要性：研究显示，巨噬细胞的早期招募能够在神经轴突退化明显之前产生保护效应。这提示临床上，在糖尿病或肥胖患者中，早期识别和干预可能是预防或减缓周围神经病变的关键。
4. 与人类疾病的相关性：小鼠模型中的发现与人类糖尿病前期患者的感觉异常相似，这表明该模型能很好地模拟人类疾病。临床上可考虑通过生物标志物的检测来预测神经病变的风险，并制定个性化的治疗策略。
总之，本论文研究了肥胖和前糖尿病状态下外周神经病变的发生机制，特别关注炎症在其中的作用。虽然巨噬细胞长期以来被认为在糖尿病和胰岛素抵抗中具有病理作用，但本研究发现巨噬细胞在疾病早期阶段的募集延缓了外周神经病变的发生和进展。这一发现揭示了免疫细胞在饮食诱导的外周神经病变中的潜在神经保护作用。巨噬细胞的募集具有神经保护作用，可以通过galectin-3来延缓末端感觉轴突的退化。早期增强和维持神经保护性免疫反应可能有助于减缓或预防外周神经病变的进展。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸二钠脂质体Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除。频频登刊Cell，Nature和Science。如需订购，可以随时联系。技术支持可以联系大中华独家代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您单核巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献
Hakim, S., Jain, A., Adamson, S.S. et al. Macrophages protect against sensory axon loss in peripheral neuropathy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08535-1.
