2025年3月7日，弗吉尼亚大学医学院孙杰教授团队，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae的论文。研究人员发现包括COVID-19和流感在内的严重病毒感染会严重损害肺泡巨噬细胞（AM）的一种关键细胞器——过氧化物酶体（Peroxisomes）。肺泡巨噬细胞在组织损伤后负责指导肺部修复，但其修复能力因过氧化物酶体的丢失而受到严重限制。该研究揭示了肺泡巨噬细胞中过氧化物酶体（peroxisome）在促进肺泡再生、抑制异常炎症及防止肺纤维化中的关键作用，提出了基于过氧化物酶体靶向治疗新冠急性后遗症（Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection,PASC） 或“长新冠”的新策略。
介绍：
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARS-CoV-2） 感染可引起急性表现和长期并发症。这些 SARS-CoV-2 感染或长期 Covid 的急性后遗症 （PASC） 已影响全球超过 6000 万人。在其他呼吸道病毒感染（包括流感）后也观察到类似的慢性后遗症。尽管抗病毒和抗炎疗法取得了进展，但我们缺乏针对严重病毒损伤后组织再生和恢复的有效干预措施，以最大限度地减少慢性宿主病的发展。肺泡损伤后，上皮祖细胞（包括高度表达细胞角蛋白 8 （KRT8） 的移行祖细胞）的出现是肺修复过程的标志。然而，这些细胞的失调持久性可导致病理性组织重塑和纤维化，这是病毒后慢性肺后遗症的特征。调节感染后发育不良 KRT8 细胞发展和持续的免疫机制尚不完全清楚。
原理：
巨噬细胞在病毒感染后的抗病毒免疫、肺部炎症和组织修复中至关重要。过氧化物酶体是参与脂质代谢和细胞氧化还原平衡的细胞器，与线粒体等其他细胞器相比，经常被忽视。在小鼠感染模型中，我们检查了包括 SARS-CoV-2 在内的呼吸道病毒感染后体内巨噬细胞过氧化物酶体区室的动态变化。我们还研究了过氧化物酶体如何在体内病毒损伤后调节巨噬细胞炎症和修复肺部功能。此外，我们评估了药理学增强过氧化物酶体生物发生是否可以作为一种促修复治疗方法来缓解感染后的急性和慢性宿主病症。
结果：
正如生物信息学和免疫荧光分析所揭示的那样，严重的 COVID-19 显着重塑了过氧化物酶体区室，减少了小鼠肺巨噬细胞中过氧化物酶体的数量。我们发现干扰素信号增加，尤其是 IFNγ 信号传导，抑制过氧化物酶体生物发生，并通过巨噬细胞中的自噬 （过氧化物酶体的自噬） 促进过氧化物酶体降解。选择性耗竭巨噬细胞过氧化物酶体的小鼠模型表明，过氧化物酶体对于严重病毒损伤后解决炎症和促进肺泡再生至关重要。从机制上讲，过氧化物酶体表现出脂质代谢的细胞类型特异性调节，增强线粒体健康并支持 2 型肺泡 （AT2） 细胞自我更新的巨噬细胞修复计划。然而，巨噬细胞过氧化物酶体功能障碍导致炎症小体激活增加和通过 Gasdermin D 孔过度释放 IL-1β。持续的 IL-1β 产生随后导致发育不良的 KRT8 过渡上皮祖细胞在肺中积累，从而驱动急性 SARS-CoV-2 感染后的慢性组织病理和纤维化重塑。在 PASC 肺纤维化人类患者和相关小鼠模型的肺部观察到慢性过氧化物酶体损伤。值得注意的是，在我们的小鼠模型中，使用 4-苯丁酸钠 （4-PBA） 对过氧化物酶体生物发生的药理学增强恢复了巨噬细胞中的过氧化物酶体功能，减轻了肺部炎症和纤维化，并增强了病毒感染后的肺泡再生。
结论：
这项研究表明，严重的呼吸道病毒感染可以减少过氧化物酶体生物发生，并促进过氧化物酶体降解以响应干扰素水平升高。我们的研究结果表明，过氧化物酶体是病毒损伤后巨噬细胞介导的肺部炎症消退和组织再生的重要调节因子。因此，巨噬细胞中的过氧化物酶体功能障碍会导致 COVID-19 后严重急性发病率和慢性组织后遗症的发展。靶向过氧化物酶体生物发生或增强过氧化物酶体代谢功能是一种很有前途的治疗方法，可以减轻呼吸道病毒感染的长期后果，并有可能改善 PASC 患者的健康结果。
过氧化物酶体（Peroxisomes） 是一类多功能细胞器，在脂质代谢和细胞氧化还原平衡中发挥重要作用。然而，相较于线粒体 （mitochondria） 和内质网 （endoplasmic reticulum, ER） 等细胞器，过氧化物酶体的功能长期以来未受到足够关注。已有研究表明，过氧化物酶体在体外可支持抗微生物天然免疫，但其在病毒感染及宿主抗病毒免疫中的动态调控及功能机制仍缺乏深入的体内相关研究。该研究团队通过生物信息学研究发现，在健康肺组织（包括人类和小鼠等）中，肺泡驻留巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）相比其他肺部细胞类型具有更高水平的过氧化物酶体相关基因表达。进一步分析COVID-19患者的肺泡灌洗液单细胞转录组数据，联合COVID-19患者肺移植组织切片染色和小鼠呼吸道病毒 （包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒IAV） 感染模型研究，研究人员发现在严重COVID-19感染的患者肺组织及动物模型中，肺泡巨噬细胞的过氧化物酶体数量显著下降，并出现异常聚集，提示病毒感染可能引起肺泡巨噬细胞中过氧化物酶体的重塑，导致其功能损伤。进一步机制研究表明，过度活跃的干扰素信号，尤其是 IFNγ 信号，是引发过氧化物酶体重塑的关键因素，不仅抑制过氧化物酶体的生成，还通过促进过氧化物酶体自噬 （pexophagy） 加速其降解。
通过使用巨噬细胞过氧化物酶体选择性敲除的小鼠模型，研究表明过氧化物酶体对于严重病毒损伤后的炎症消退和肺泡再生至关重要。从机制上讲，过氧化物酶体以细胞类型特异性的方式调节脂质代谢。它们增强线粒体健康，进而支持巨噬细胞介导的肺泡 2 型（AT2）细胞的自我更新，这是肺泡修复的关键过程。然而，巨噬细胞过氧化物酶体功能障碍会导致炎症小体激活增加。这会通过 Gasdermin D 孔导致 IL-1β 的过度释放。持续的 IL-1β 产生会导致肺部表达 KRT8 的发育异常的过渡上皮祖细胞积累。这种积累在急性 SARS-CoV-2 感染后会引发慢性组织病变和纤维化重塑。
在患有 PASC 相关肺纤维化的人类患者的肺部以及相关小鼠模型中，均观察到慢性过氧化物酶体损伤。值得注意的是，在小鼠模型中，使用 4-苯基丁酸钠（4-PBA）进行药物干预，增强过氧化物酶体的生物合成，可恢复巨噬细胞过氧化物酶体的功能。这种治疗减轻了肺部炎症和纤维化，并在病毒感染后促进了肺泡再生。
总之，这项研究揭示了严重的呼吸道病毒感染会因干扰素水平升高而减少过氧化物酶体的生物合成并促进其降解。过氧化物酶体是病毒损伤后巨噬细胞介导的肺部炎症消退和组织再生的重要调节因子。巨噬细胞过氧化物酶体功能障碍会导致 COVID-19 后严重急性疾病和慢性组织后遗症的发生。靶向过氧化物酶体生物合成或增强过氧化物酶体代谢功能，为减轻呼吸道病毒感染的长期后果提供了一种有前景的治疗方法，有望改善 PASC 患者的健康状况。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除，频频登刊Cell，Nature和Science。如需订购，可以随时联系，技术支持可以联系大中华独家代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献：
Xiaoqin Wei et al.,Macrophage peroxisomes guide alveolar regeneration and limit SARS-CoV-2 tissue sequelae. Science387,eadq2509(2025).DOI:10.1126/science.adq2509
