2025年6月18日，德国波恩大学 Elvira Mass 教授团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease”的研究性论文。该研究证实卵黄囊来源的肝巨噬细胞（Kupffer cells, KCs）是将母体代谢应激传递给子代肝脏病理的关键细胞介质。作者通过母体高脂饮食（HFD）诱导的小鼠肥胖模型发现，母体肥胖通过HIF1α激活诱导胎儿KCs发生持续性代谢重编程，导致独立于出生后饮食的成年期脂肪肝（FLD）。
健康与疾病的发育起源（DOHaD），认为除了成人期的生活方式和基因遗传之外，生命早期的环境因素，包括营养也会影响某些成人非传染性疾病的发生风险。认为除了遗传和环境因素，如果生命在发育过程的早期经历不利因素，将会增加其成年后罹患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的几率，这种影响甚至会持续好几代人。例如，一个肥胖的母亲所生的孩子，即使其出生后遵循健康饮食，仍面临更高的代谢紊乱风险（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。在过去几十年中，肥胖和糖尿病患病率迅速增长，其速度之快显然不可能以基因改变解释。这一现象促使研究者更深入研究环境因素对肥胖和糖尿病的影响。 诸多理论之中，DOHaD更可合理解释肥胖和糖尿病的加速流行。然而，这背后的具体原因，目前还不清楚。
肝脏组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages），库普弗细胞（Kupffer cell，KC），是源自卵黄囊（胚胎发育早期的结构）的长寿细胞，其在胚胎发育早期就定植于肝脏，在肝脏中定植后，KC 迅速获得组织特异性的转录特征，随着肝脏的发育而成熟，并适应其功能。在整个发育过程和成年期，KC 执行着对肝脏和机体稳态至关重要的独特核心功能，包括支持胎儿红细胞生成、出生后的红细胞再循环以及肝脏代谢等。胎儿肝脏中的库普弗细胞（KC）很早就接触到来自胎盘的母体血液成分。母体的环境因素，尤其是饮食，是否会影响 KC 的发育和功能，从而导致肝脏疾病，目前尚不清楚。
重大发现源于研究人员巧妙而严谨的动物实验设计，他们首先将雌性小鼠分为两组：一组饲喂标准饮食（control diet, CD），保持苗条身材；另一组则饲喂长达8周的高脂饮食（high-fat diet, HFD），诱导其进入肥胖和胰岛素抵抗的状态，这模拟了人类孕期肥胖的状况。接下来是关键一步。这些“苗条妈妈”和“肥胖妈妈”生产后，它们的新生幼崽被进行了交叉抚养（cross-fostering）。这意味着，一些“肥胖妈妈”的孩子被送给了“苗条妈妈”哺乳，而一些“苗条妈妈”的孩子则交由“肥胖妈妈”喂养。断奶后，这些小鼠又被分为两组，分别接受标准饮食或高脂饮食。通过如此复杂的排列组合，研究人员得以精确区分孕期（gestation）、哺乳期（lactation）和成年期饮食（post-weaning diet）这三个因素的独立影响。
当这些小鼠长到11周大时，第一个令人意外的发现出现了。研究数据显示，决定小鼠成年后是否肥胖的，几乎完全是它们断奶后的自身饮食。无论它们的亲生母亲或养母是胖是瘦，只要成年后吃标准饮食，它们的体重和体脂含量就与那些一直生活在健康环境中的小鼠没有显著差异。这似乎在暗示：自己的身材自己做主。当研究人员利用油红O（Oil-Red-O, ORO）染色来观察肝脏组织中的脂肪含量。在显微镜下，脂肪会被染成鲜艳的红色液滴。结果令人震惊：那些母亲在孕期肥胖、但自身从出生到成年一直吃健康饮食的小鼠（研究中代号为HFDMCD,CD），虽然体重正常，但它们的肝脏切片上却布满了密密麻麻的红色脂肪滴，呈现出典型的脂肪肝病症。相比之下，那些母亲和自身都保持健康饮食的小鼠（CDMCD,CD），肝脏则着色很少。
母亲肥胖导致后代出现成年期脂肪肝（FLD）
妊娠期母体HFD暴露（未引发全身炎症）足以使断奶后正常饮食的子代发生FLD。脂质组学分析显示母体肥胖诱导与断奶后HFD诱导的FLD具有不同的肝脏脂质积累模式，前者主要表现为饱和甘油三酯和胆固醇酯的优先积聚。单细胞转录组学鉴定出母体肥胖子代中两个新的KC亚群：一个表现MHC II类分子上调，另一个表现Pparg等代谢应答基因激活。这些被编程的KCs在成年后仍保持卵黄囊来源，与饮食诱导FLD模型中通常被单核细胞替代的KCs形成鲜明对比。研究人员发现，来自肥胖母亲后代的库普弗细胞，其内部发生了剧烈的代谢重编程（metabolic reprogramming）。正常情况下，细胞通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）高效地产生能量。然而，这些被“编程”过的库普弗细胞，其氧化磷酸化相关的基因（如Ndufs3, Cox4i1等）活性被显著下调。与此同时，一条相对低效但快速的能量生成途径——糖酵解（glycolysis）——相关的基因（如Pkm, Ldha等）却被激活了。这种从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转变，通常与细胞的炎症激活状态有关。
研究人员设计了一套双重命运追踪（double fate mapper）小鼠模型和体外共培养实验（co-culture）实验。以及利用白喉毒素诱导的库普弗细胞（Kupffer cell，KC）清除的Clec4f-DTR小鼠，证明了：被母体肥胖所编程的库普弗细胞，是导致后代脂肪肝的直接原因。它们不是疾病的果，而是这一切的因。
机制上研究人员揭示了KC编程与HIF1α依赖性代谢转换的关联。肥胖母体所产子代的新生KCs表现出HIF1α核转位及靶基因（Hif3a、S100a8/9）上调。髓系细胞特异性HIF1α敲除（LysMCre;Hif1af/f）阻断了母体肥胖诱导的KC从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换，表现为SDHA表达恢复和糖酵解通路激活减弱。当子代维持正常饮食时，这种遗传干预可完全挽救FLD表型，证实了HIF1α在发育编程中的关键作用。
多组学分析表明被编程KCs通过旁分泌信号促进肝细胞脂质积累。共培养实验显示，与对照KCs相比，母体肥胖子代来源的KCs诱导肝细胞形成更多脂滴。蛋白质组和转录组分析确定载脂蛋白（APOE、APOA1）和凝血因子是编程KCs分泌的关键HIF1α依赖性介质。外源性APOE处理可重现肝细胞脂质积累效应，而KC特异性HIF1α敲除使载脂蛋白表达水平正常化。
总之，该研究从根本上推进了我们对巨噬细胞在发育编程中作用的认识。HIF1α作为将母体代谢应激转化为持续性KC功能障碍的分子开关的鉴定，提供了潜在的干预靶点。该研究确立了KCs作为代际信使的角色，通过稳定的表观遗传和代谢变化编码母体营养史，为DOHaD的细胞基础提供了新视角。从临床角度看，结果提示出生后早期存在通过靶向巨噬细胞预防肥胖相关FLD的关键时间窗。
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原始文献
Huang, H., Balzer, N.R., Seep, L. et al. Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09190-w.
