2025年7月15日，中山大学邝栋明教授、魏瑗副教授团队，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL”的研究性论文。该研究发现，通过大规模临床数据、多组学分析与体内实验，首次揭示葡萄糖剥夺可通过外泌体TRAIL重塑肺部免疫环境，诱导转移前生态位形成的机制。葡萄糖剥夺的“双刃剑”作用：限制葡萄糖虽抑制原发肿瘤生长，却通过外泌体 TRAIL 诱导肺部PVR⁺巨噬细胞激活，抑制肺NK 细胞功能和数量，促进癌症细胞肺转移，外泌体 TRAIL 可作转移预警标志物。
上世纪20年代科学家奥托·瓦博格(Otto Warburg)的发现——癌细胞对葡萄糖的消耗量远超正常细胞，即使在氧气充足的情况下也倾向于通过效率较低的糖酵解(glycolysis)来获取能量，这一现象被称为“瓦博格效应”(Warburg effect)。从此，“糖是癌细胞最爱的食物，“饿死癌细胞”的理念深入人心，低碳水、生酮饮食等限制糖分摄入的策略，也逐渐被视为一种潜在的抗癌辅助疗法。该研究颠覆这一常规，那就是限制葡萄糖，确实能在一定程度上原位抑制原发肿瘤的生长。但是狡猾的肿瘤细胞，大有“此处不留爷，自有留爷处”，怀着“家贫走他乡”的想法迁徙转移。
研究人员首先进行了一项大规模的泛癌种分析。他们调取了癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库中22种不同癌症类型、共计2514名在手术时未发现远处转移的患者数据。他们利用基因集变异分析(Gene Set Variation Analysis, GSVA)评估了每位患者肿瘤组织内的葡萄糖代谢活跃程度。按照常理，代谢越活跃的肿瘤应该越“恶性”，复发风险也越高。然而，数据给出了一个令人意外的答案。在分析的22种癌症中，有15种癌症的患者数据显示，肿瘤内部葡萄糖代谢水平较低的群体，其术后两年的复发风险反而显著更高。为了验证这一发现，研究人员将目光聚焦于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。他们对比了发生肺转移和未发生肺转移的肝癌患者。结果再次印证了最初的猜想：通过正电子发射断层扫描(FDG-PET)成像，他们发现，发生肺转移的患者，其原发肿瘤对葡萄糖类似物(FDG)的摄取能力（以SUVmax值衡量）显著低于未转移的患者。这意味着，那些最终“逃逸”出去的癌细胞，其“老巢”的葡萄糖代谢本就不那么活跃。进一步检测肿瘤组织中的乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)活性——这是糖酵解途径的关键酶，结果显示，发生肺转移的患者肿瘤LDH活性也显著更低。
这些患者的数据都指向同一个结论：低葡萄糖代谢，而非高葡萄糖代谢，似乎是预测癌症转移和复发的一个更危险的信号。为了在更可控的条件下验证这个“反常识”的现象，研究人员构建了多种小鼠肿瘤模型，包括肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌和胃癌。他们给荷瘤小鼠分别喂食正常饮食、高碳水饮食(High-Carbohydrate Diet, HCD)和低碳水饮食(Low-Carbohydrate Diet, LCD)。
验结果正如预期，高碳水饮食确实助长了原发肿瘤的生长，而低碳水饮食则显著抑制了肿瘤的体积。这部分结果印证了“饿死癌细胞”的传统理论。但是，当研究人员检查小鼠的肺部时，惊人的一幕出现了。与正常饮食组相比，低碳水饮食组的小鼠肺部转移灶数量显著增多！而在高碳水饮食组中，虽然原发瘤长得快，但其肺转移的增加与肿瘤体积的增长密切相关。更关键的是，低碳水饮食诱导的肺转移似乎与原发肿瘤的大小无关，即使在自发性肝癌模型（一种更接近人类癌症自然发生过程的模型）中，低碳水饮食也同样促进了早期肺转移。
为寻找背后的原因，研究人员运用了单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技术，对喂食正常饮食和低碳水饮食的荷瘤小鼠肺部的所有免疫细胞(CD45+细胞)进行了分群。在低碳水饮食组小鼠的肺部，巨噬细胞(macrophages)的数量显著增加，形成了一个以巨噬细胞为主导的免疫环境。与此同时，自然杀伤细胞(Natural Killer cells, NK cells)的数量却急剧减少，尤其是那些具备强大杀伤功能的NK细胞。NK细胞，是我们免疫系统中的“巡逻警察”，它们是抵御癌症转移的第一道防线，无需预先识别抗原就能迅速发现并杀死癌细胞。NK细胞的耗竭，无异于在癌症转移的必经之路上撤走了最重要的岗哨。
更有趣的是，研究人员通过动态观察发现，这种变化是有先后顺序的。在小鼠开始低碳水饮食后的第3天，肺部巨噬细胞的数量就开始翻倍并趋于稳定；而NK细胞的减少则发生在第6天之后，并在第9天时达到约70%的降幅。这个时间差强烈暗示：是巨噬细胞的“增多”导致了NK细胞的“减少”。为验证这一发现，研究者使用CSF1受体（CSF1R）靶向抗体清除肺巨噬细胞，结果成功缓解了LC饮食诱导的NK细胞数量减少及细胞内颗粒酶B下调（图K-L）。在携带葡萄糖代谢缺陷型Hepa1-6克隆的小鼠中也观察到类似现象。值得注意的是，清除LC饮食荷瘤小鼠的肺巨噬细胞还能抑制肝癌肺转移（图M），而该保护效应可被同步清除NK细胞所逆转（图N）。这些证据表明，原发瘤的葡萄糖剥夺会形成以巨噬细胞介导的NK细胞缺失与功能缺陷为主导的转移前微环境。
肝癌中葡萄糖剥夺后肺巨噬细胞如何导致NK细胞减小？研究人员对Hepa1-6荷瘤小鼠肺组织的scRNA-seq进行细胞互作分析显示，PVR-TIGIT轴是巨噬细胞与NK细胞间最活跃的抑制性信号通路（图A）。值得注意的是，PVR是这些小鼠肺巨噬细胞中上调最显著的自然杀伤抑制性配体（图B）。共聚焦显微镜进一步证实PVR表达主要局限于F4/80+巨噬细胞，在基质细胞和上皮细胞中表达极低（图C）。这种PVR+巨噬细胞的增加仅见于LC饮食的荷瘤小鼠，而未在无肿瘤对照组中观察到（图D）。同样，注射葡萄糖代谢缺陷型Hepa1-6克隆的小鼠肺组织中也检测到更高水平的PVR+巨噬细胞（图E）。
在小鼠肺组织中，NK细胞约占所有表达TIGIT的免疫细胞的70%，并且表现出最高的TIGIT表达水平（图F-G）。虽然CD8+T细胞和调节性T（Treg）细胞也表达TIGIT，但它们的绝对数量和表达强度都显著低于NK细胞（图F-G）。
使用抗体阻断TIGIT信号有效恢复了葡萄糖剥夺的荷瘤小鼠和LC饮食小鼠（图H-I）的NK细胞数量和功能，同时没有改变PVR+巨噬细胞的水平（图J）。这种干预还完全阻止了LC饮食诱导或葡萄糖剥夺诱导的肺转移（图K），并进一步增强了葡萄糖剥夺介导的原发肿瘤消退（图L）。在接受LC饮食的NK细胞缺失小鼠中，TIGIT阻断未能减少肺转移，这突出了NK细胞在介导这一效应中的关键作用（图M）。因此，肺巨噬细胞和NK细胞之间的PVR-TIGIT轴在建立转移前微环境中起着关键作用。
机制层面，葡萄糖剥夺诱导肿瘤细胞发生内质网应激，激活HRD1介导的TRAIL泛素化（K63位点），并通过ESCRT复合体将其包装入外泌体。释放至肺部的外泌体TRAIL进一步极化PVR⁺巨噬细胞，通过PVR–TIGIT轴耗竭NK细胞功能，形成有利于转移的肺部免疫微环境。阻断TIGIT不仅能阻断葡萄糖限制诱导的转移，还能进一步抑制原发瘤进展，为代谢-免疫联合治疗提供了新路径。整条信号链串联起来为：低糖环境 →肿瘤细胞分泌携带TRAIL的外泌体→外泌体到达肺部→激活巨噬细胞的NF-κB通路→巨噬细胞高表达PVR→PVR与NK细胞的TIGIT结合→NK细胞耗竭→肺部转移前微环境形成→ 癌细胞成功转移定植。
总之。该研究系统揭示了葡萄糖代谢干预对免疫微环境和远端转移的复杂影响，颠覆了“控糖有益”的普遍认知。研究提示：（1）对肿瘤患者而言，非理性控糖可能削弱原发瘤生长，却为转移“开绿灯”；（2）对潜在癌症人群而言，激进控糖甚至可能在肿瘤被发现前“助推”其远端定植；（3）临床治疗层面，单纯依赖代谢抑制可能适得其反，更安全的干预需结合免疫调控。
该研究的核心发现：
1.低碳水化合物饮食或糖代谢受损会促进肺转移；
2.葡萄糖剥夺建立了以肺巨噬细胞为主的转移前生态位；
3.外泌体TRAIL极化PVR巨噬细胞以引发肺部 NK 细胞耗竭；
4.血浆外泌体TRAIL准确预测术后早期肺转移。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除，频频登刊Cell，Nature和Science。相比起使用抗体CSF1受体（CSF1R）清除巨噬细胞Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体有更低的成本，更高的清除效率，以及更灵活的实验设计和操作，如果使用脑立体定位注射，可以更加特异清除脑部特定部位巨噬细胞，如靶向注射到海马。如果您也在研究巨噬细胞，需要订购巨噬细胞清除剂剂，就可以随时联系大中华办事处靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献
Wu, Cai-Yuan et al. Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL. Cell, July 15, 2025. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00728-7
