2025年9月15日，马萨诸塞大学医学院Dorothy P. Schafer团队，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Microglia-astrocyte crosstalk regulates synapse remodeling via Wnt signaling”的研究性论文。该研究首次揭示，小胶质细胞(Microglia)来源的Wnt指令星形胶质细胞(astrocyte)从突触处缩回其突起，从而允许小胶质细胞进行突触清除。该机制作用于神经元CX3CL1（fractalkine）信号至小胶质细胞CX3CR1的下游，对于感觉回路的精确化至关重要。
神经胶质细胞（neuroglial cell）是神经细胞或称神经元（neuron）数量的10到50倍。神经胶质细胞共有六种，分别分布在中枢神经系统和周围神经系统。其中，分布在中枢神经系统的有：星形胶质细胞（astrocyte或astroglial cell，简称AC）；少突胶质细胞（oligodendrocyte，简称ODC）；小胶质细胞（microglia）和室管膜细胞（ependymal cell）。分布在周围神经系统的有：施万细胞（Schwann cell）和卫星细胞（satellite cell）。
突触修剪是一个清除过多突触的发育过程，促进神经回路成熟。在抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症等疾病中存在异常的突触修剪过程，引起突触功能紊乱。小胶质细胞通过CX3CL1-CX3CR1信号、补体蛋白等信号参与突触修剪过程，星形胶质细胞通过MEGF10和MERTK相关信号通路吞噬突触。也有研究表明在小胶质细胞缺失下，星形胶质细胞可通过补体信号作为“替补”成员，吞噬突触。在皮层、下丘脑区域星形胶质细胞可通过释放IL-33促进小胶质细胞吞噬突触。目前对于突触修剪的信号通路研究主要聚焦于神经元与胶质细胞中，对于在突触修剪过程中胶质细胞之间的互作了解不多。星形胶质细胞和小胶质细胞被认为是突触可塑性的关键调节者，能够响应神经活动变化而吞噬和清除突触。但是，它们之间在突触重塑过程中的协调程度和机制一直不清楚。
与其他脑区中星形胶质细胞直接吞噬突触的模式不同，该研究证实，丘脑向桶状皮层IV层的突触输入在空间上排列成网格状，在小鼠出生后发育的关键窗口期（出生后第1-3天）去除胡须，可取消这种网格状的丘脑皮层突触模式的形成。研究人员发现出生后第4天剥夺胡须后小鼠桶状皮层vGlut2阳性突触密度出现显著降低，小胶质细胞溶酶体内的vGlut2阳性突触数量增多，但星形胶质细胞溶酶体内突触数量并不增多，表明胡须剥夺后小胶质细胞吞噬过多的突触输入。星形胶质细胞在结构上与突触邻近，但是在胡须剥夺后星形胶质细胞与vGlut2阳性突触结构的接触比例显著降低，星形胶质细胞分支密度减少，但星形胶质细胞数目并未发生变化。
胡须剥夺促进小胶质细胞吞噬突触，抑制星形胶质细胞吞噬突触
通过细胞类型特异性翻译组分析（TRAP-seq），确定了这种星形胶质细胞形态变化的分子驱动因素。，其中大多数调控因子主要为Wnt信号通路相关，包括β-catenin及其共同激活的转录因子T细胞因子/淋巴增强子因子（TCF/LEF）。免疫荧光实验证实了胡须剥夺后桶状皮层星形胶质细胞核内β-catenin表达增多。为证实Wnt受体信号在星形胶质细胞和突触相互接触中的左右，研究人员利用工具小鼠在发育期特异性敲除星形胶质细胞APC（APC是一种抑癌基因，负向调控Wnt信号）后可显著增加星形胶质细胞核内β-catenin表达，星形胶质细胞分支密度并未发生变化，但星形胶质细胞和突触之间的距离显著增加。单细胞测序实验发现在阿尔茨海默病、衰老、癫痫等存在小胶质细胞异常吞噬突触的过程中星形胶质细胞β-catenin信号增强。
胡须剥夺小胶质细胞通过Wnt信号降低星形胶质细胞与突触的接触
星形胶质细胞中Wnt信号的诱导以及随之而来的突触重塑完全依赖于CX3CL1-CX3CR1信号。在Cx3cl1⁻/⁻和Cx3cr1⁻/⁻小鼠中，胡须剥夺未能激活星形胶质细胞中的Wnt信号，并且星形胶质细胞-突触接触的特征性减少也被 abolished。小胶质细胞TRAP-seq显示，胡须损伤后小胶质细胞中的绝大多数转录变化都取决于CX3CR1，表明CX3CL1-CX3CR1信号可作为Wnt上游信号驱动星形胶质细胞Wnt受体的激活。
敲除CX3CL1或CX3CR1信号胡须剥夺并不增加星形胶质细胞Wnt受体的表达
该研究的核心发现：
1.星形胶质细胞在小胶质细胞吞噬突触之前减少与突触的接触。
2.小胶质细胞衍生的Wnt因子促使星形胶质细胞减少与突触的关联。
3.小胶质细胞和星形胶质细胞之间的Wnt信号传导对突触重塑至关重要。
4.小胶质细胞-星形胶质细胞的Wnt相互作用被CX3CL1/CX3CR1信号传导激活。
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原始文献
Faust, Travis E. et al. Microglia-astrocyte crosstalk regulates synapse remodeling via Wnt signaling. Cell, Volume 188, Issue 19, 5212 - 5230.e21. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00978-X
