2025年10月15日，美国纽约大学医学院的Dan R. Littman团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing”的研究性论文。研究发现，小鼠的毛细血管相关巨噬细胞（capillary-associated macrophages：CAMs ）随年龄增加而减少（人的样本亦有类似现象），该减少导致老年小鼠血管修复受损和组织灌注减少，但这一过程可通过外源刺激恢复CAM数量而逆转。揭示了特定生态位的组织驻留巨噬细胞与血管老化之间的直接因果关系。
哺乳动物器官依赖驻留/定居巨噬细胞群来协调修复并促进组织特异性功能。功能各异的巨噬细胞群定居于特定组织微环境（Niche）中，并通过局部增殖与单核细胞募集的协同作用实现自我更新。巨噬细胞数量和功能的下降与年龄相关疾病密切相关，包括动脉粥样硬化、癌症和神经退行性疾病。真皮乳头层是皮肤真皮层中紧贴表皮的浅层结构，由疏松结缔组织构成，内含丰富的毛细血管、神经末梢和免疫细胞，是表皮与真皮之间的重要连接与营养交换区域。皮肤里的毛细血管就像 “微型营养管道”，给表皮和真皮输送营养和氧气，一旦它们功能下降，皮肤就会失去活力。过去科学家知道毛细血管会随年龄减少，但一直不清楚 背后机制。
作者首先针对皮肤毛细血管相关巨噬细胞（capillary-associated macrophages，CAMs）在衰老过程中是如何变化的这一问题进行研究。他们利用Csf1reGFP 小鼠标记巨噬细胞，采用纵向活体双光子显微镜技术，在同一只小鼠不同年龄阶段（1–18个月）长期追踪皮肤驻留巨噬细胞群体。研究发现，位于真皮上层、特别是与浅表毛细血管丛相关的巨噬细胞——称为毛细血管相关巨噬细胞（CAMs）的丢失速度显著高于表皮或真皮下层的巨噬细胞。该真皮乳头层CAMs数量随年龄增加显著减少，远超其他皮肤层次，表明这是生态位特异性的巨噬细胞流失。更关键的是，这种现象在人类身上也存在。研究团队对比了 40 岁以下年轻人和 75 岁以上老年人的皮肤样本，发现老年人皮肤里的 CAMs 数量同样显著减少，而且 CAMs 越少的区域，毛细血管堵塞越严重。这说明，CAMs 丢失是跨物种的 “衰老标志”，不是小鼠特有的现象。
小鼠和人随着衰老，真皮乳头层毛细血管相关巨噬细胞减少和毛细血管密度降低
作者还利用氯膦酸盐脂质体化学手段（荷兰Liposoma巨噬细胞清除剂：ClodronateLiposomes）和基因操作遗传手段特异性清除CAMs，证实CAMs对毛细血管功能具有直接因果作用。此外，在人类皮肤样本中也观察到乳头真皮的CAMs覆盖也随年龄增长而下降，且下降速度快于毛细血管自身减少，说明这一现象具有跨物种保守性。这些结果提示我们，乳头真皮层的CAMs在老化过程中率先减少，这一减少直接导致毛细血管灌注功能下降，是血管生态位退化的重要早期标志。
ClodronateLiposomes化学清除剂特异清除毛细血管相关巨噬细胞
作者进一步研究CAMs是如何发挥作用的。首先，长期追踪发现，那些在衰老过程中最终会逐渐退化、回缩并消失的毛细血管，在早期阶段就已经表现出明显较低的CAMs覆盖率，说明缺乏CAMs是毛细血管退化的早期信号。随后，研究人员利用激光诱导的毛细血管微血栓模型，发现CAMs能够在损伤点周围约80 μm范围内迅速聚集，并在2天内吞噬血栓碎片，7 天后血管基本能恢复血流。但如果没有 CAMs，血块会一直堵着，血管最后甚至会 “报废” 被身体清除。机制研究表明，CX3CR1缺失会阻断CAMs的定向募集，使毛细血管再灌注明显延迟；而巨噬细胞缺失RAC1则削弱了其吞噬功能，即使CAMs能被招募，也无法完成有效修复，最终导致血管退化加速。重要的是，在衰老组织中，邻近有CAMs的血管修复能力显著优于缺乏CAMs的血管，说明这种保护作用在衰老过程中依然存在。因此，作者得出结论：CAMs通过CX3CR1介导的定向募集和RAC1依赖的吞噬清除机制维持毛细血管通畅并延缓血管网络退化，一旦这些机制受损，血管修复能力便会大幅下降。
为什么CAMs会随着年龄增长而减少？以及这种减少是否可以被逆转？研究团队通过单细胞谱系追踪和骨髓嵌合实验，揭开了 CAMs 的 “更新密码”：皮肤深层的巨噬细胞靠骨髓里的单核细胞补充，而真皮乳头层CAMs主要靠自己 “分裂增殖” 来维持数量。但随着年龄增长，CAMs 的增殖速度越来越慢，它们分裂缓慢且子细胞停留在原位，导致部分区域缺乏覆盖。局部小范围清除CAMs无法诱导补位，而明显组织损伤可通过CCR2相关信号招募骨髓来源单核巨噬细胞。最后，研究者在老年小鼠皮肤中注射CSF1-Fc，显著增加了CAMs数量，并且改善了毛细血管的基础血流与修复能力。这说明CAMs减少并不是不可逆的过程，而是由于增殖更新不足与空间分布不均造成的。一旦通过外源信号刺激局部增殖，就有可能恢复CAMs密度，从而改善老化组织中的血管功能。
总之，该研究揭示了CAMs在维持血管功能中的关键作用。随着年龄增长，CAMs逐渐减少，导致局部血流障碍和血管网络退化；其减少的根本原因是增殖更新不足和空间分布失衡。通过外源信号（如CSF1-Fc）刺激，可恢复CAMs数量并改善老年组织的血管功能，说明这种衰老过程具有可逆性。
为研究毛细血管相关巨噬细胞CAMs，研究人员使用了荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸二钠脂质体Clodronate Liposomes & PBS Liposomes，货号CP-005-005。通过皮内注射（intradermal injections），5ul/爪。每3天一次。可以特异清除真皮乳头层的皮肤毛细血管相关巨噬细胞（capillary-associated macrophages，CAMs）。
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原始文献
Mesa, K.R., O’Connor, K.A., Ng, C. et al. Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing.
Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09639-y
