2025年9月3日，普林斯顿大学康毅滨教授团队，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Tumors hijack macrophages for iron supply to promote bone metastasis and anemia”的研究性论文。该研究首次揭示，癌细胞通过“劫持”富含铁的巨噬细胞以获取铁元素，导致了骨髓中缺乏生成健康红细胞所需的铁元素，使红细胞处于未成熟状态，从而导致贫血。此外，这些癌细胞还会模拟成红细胞，从而在骨组织的低氧环境中维持增殖与存活。这些发现为开发减缓或阻止骨转移的同时缓解常常伴随骨转移出现的严重贫血的疗法开辟了新途径。
骨骼是一种重要的器官，它为身体提供结构支撑，其内部的骨髓则参与造血。然而，骨骼也是癌症转移的常见部位，骨髓成为转移瘤生长的肥沃土壤。因此，骨髓兼具造血功能核心区和转移灶富集区的双重生理特征。临床上骨转移患者常伴随贫血现象，但其潜在关联机制长期不明。约70%的晚期乳腺癌患者会发生骨转移，此类转移通常难以治疗且患者预后较差。虽然双膦酸盐和地诺单抗等靶向溶骨细胞的药物能够通过调节骨重塑过程骨转移治疗，但仅能延缓疾病进展，无法实现治愈。骨转移发生率高、并发症多，给患者、护理人员及医疗系统均带来了沉重的临床负担。因此，深入探索骨转移的机制并开发相应治疗策略，为应对这一未满足的临床需求具有重要意义。
研究团队采用创新的体内转移生态位标记系统，结合分泌型脂溶性mCherry和单细胞RNA测序技术，鉴定出一类高度特化的VCAM1⁺ CD163⁺ CCR3⁺富含铁的巨噬细胞 (Iron-rich macrophage, iMac) 在骨转移灶中异常聚集并紧密围绕在癌细胞周围。这些在红细胞岛中负责铁转运以支持红细胞生成的巨噬细胞，在乳腺癌骨转移小鼠模型中表现出向肿瘤区域的空间重分布。普鲁士蓝染色显示铁富集巨噬细胞在肿瘤-基质界面显著积累，而红系造血区域铁可用性降低。
在健康骨髓中，这群iMac位于成红细胞岛（erythroblast island，EBI）中央，作为“保育细胞”为环绕其周围的成红细胞（红细胞前体）提供铁元素，以支持血红素和血红蛋白的合成，从而使红细胞具备携氧和输氧功能。然而，在骨转移发生时，肿瘤通过分泌IL-34和CCL5等信号分子将此类巨噬细胞大量招募至肿瘤区域，致使正常成红细胞岛数量显著减少，可用于红细胞生成的铁供应降低。此外，被肿瘤利用的巨噬细胞还丧失了支持红细胞终末成熟的能力（如细胞核的排出），进一步阻碍红细胞发育，加剧贫血的发生。
研究表明，通过在小鼠模型中清除该类巨噬细胞可显著抑制乳腺癌骨转移进程。体外共培养实验显示，iMac能够促进乳腺癌细胞增殖。通过铁螯合剂处理、敲低肿瘤细胞中的转铁蛋白受体（CD71/Tfrc）或抑制巨噬细胞铁输出蛋白（Ferroportin/Slc40a1）以阻断铁传递后，巨噬细胞对肿瘤生长的支持作用明显减弱。此外，在巨噬细胞中特异性敲除铁输出蛋白也可显著延缓小鼠体内骨转移的进展。
研究揭示了肿瘤细胞在缺氧骨髓环境中的特殊适应策略。单细胞转录组显示骨转移肿瘤细胞上调血红素合成酶同时下调血红素加氧酶HMOX1。值得注意的是，这些细胞通过GATA1介导的β-珠蛋白（HBB）表达获得类成红血细胞特征。这种表型可塑性使肿瘤细胞能将劫持的铁用于血红蛋白合成，增强其在缺氧骨髓环境中的存活能力。与铁循环巨噬细胞共培养可放大缺氧-HBB轴效应，提示存在铁可用性促进珠蛋白合成、进而加速铁获取的正反馈循环。
研究团队在骨转移患者的单细胞测序数据和组织切片分析中进一步证实，类似的富含铁的巨噬细胞不仅存在于乳腺癌骨转移灶，也见于肺癌和肾癌等其他肿瘤的骨转移病灶中。这一发现提示，劫持含铁巨噬细胞可能是多种癌症类型发生骨转移的共同机制。此外，乳腺癌细胞中HBB表达水平升高与骨转移风险增加显著相关。
总的来说，骨转移的癌细胞通过“窃取” EBI 巨噬细胞的铁，导致骨髓中缺乏生成健康红细胞所需的铁，使红细胞处于未成熟状态，从而导致患者贫血。此外，癌细胞还会将“窃取”的铁用于自身，它们通过模拟红细胞来适应骨髓环境。在一种名为 GATA1 的血细胞转录因子的引导下，癌细胞开始产生血红蛋白，这与红细胞中的血红蛋白一样，同样负责运输氧气。这种“红细胞拟态”使肿瘤能够在骨组织的缺氧的环境中便于成长。
该研究的核心发现：
1.EBI 巨噬细胞被招募至骨转移微环境；
2.EBI 巨噬细胞通过向肿瘤细胞转运铁来促进转移；
3.将铁的供应从成红细胞转移到肿瘤细胞会促进贫血；
4.肿瘤细胞通过模拟红细胞来适应骨组织缺氧的微环境。
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原始文献
Han, Yujiao et al. Tumors hijack macrophages for iron supply to promote bone metastasis and anemia. Cell, September 03, 2025. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00927-4
