2025年9月10日，马克和詹妮弗·利普舒尔茨精密免疫学研究所Miriam Merad团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours”的研究性论文。研究发现肿瘤不仅会在肿瘤微环境(tumour microenvironment, TME)里“洗脑”单核细胞和巨噬细胞，还会远程操控源头骨髓(bone marrow)里的髓系祖细胞(myeloid progenitors)，让它们在源头就带着免疫抑制属性。操控开关：NRF2（(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, 由Nfe2l2基因编码），NRF2在正常情况下是细胞的“防身符”，主打抗氧化、抗凋亡等。但在肿瘤背景下，NRF2却被利用，成了驱动髓系祖细胞分化成超级免疫抑制型巨噬细胞（比如 TREM2hi、ARG1hi亚群）。揭示了肺癌通过远程操控骨髓造血，维持免疫抑制的新发现。肺癌肿瘤会在免疫细胞到达之前就已经对骨髓中的免疫细胞进行了“重新编程”，这一发现为增强当前免疫疗法的持久性提供了新的靶点。
众所周知，骨髓是造血系统的核心和源头，源源不断地产生着包括免疫细胞在内的各类血细胞。其中，髓系祖细胞(myeloid progenitors)是巨噬细胞(macrophages)、单核细胞(monocytes)等关键免疫细胞的“前体”。在正常情况下，这个源头运作井然有序，按需生产。但当身体内出现肿瘤时，情况就发生了变化。研究人员首先利用了一个模拟人类非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的小鼠模型(KP模型)。他们观察到，随着小鼠体内肿瘤的生长，其骨髓的髓系造血功能(myelopoiesis)被异常激活了。具体来说，在肿瘤生长的晚期（例如第21天），骨髓中的关键祖细胞，如共同髓系祖细胞(common myeloid progenitors, CMP)、粒细胞-单核细胞祖细胞(granulocytic-monocytic progenitors, GMP)以及单核细胞定向祖细胞(committed monocyte progenitor, cMoP)的数量都显著增加。这就终端的肿瘤和源头的髓系祖细胞产生了通信和共频。
研究团队发现，肿瘤诱导骨髓髓系祖细胞中转录因子NRF2（由Nfe2l2基因编码）活性显著增强。NRF2是细胞氧化应激反应的主要调控因子，其激活本是细胞对抗氧化损伤的保护机制，但肿瘤却巧妙地利用这一途径。研究表明，肿瘤通过分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖细胞中的NRF2信号通路。这种激活不仅促进了髓系细胞的增殖和分化，还抑制干扰素信号通路，降低细胞的免疫应答能力
NRF2：氧化应激反应的关键调控因子
进一步研究发现，这种表观遗传重编程在髓系祖细胞细胞从骨髓迁移到肿瘤微环境过程中持续存在并被进一步强化。研究人员通过细胞追踪实验发现，那些在骨髓中经肿瘤"驯化"的髓系祖细胞，其后代细胞在肿瘤微环境中表现出更强免疫抑制功能。这些细胞高表达PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同时低表达MHCII、CD86等免疫激活分子，从而有效抑制 T 细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。应用上，通过遗传或药理手段抑制NRF2活性，可显著降低肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能。在动物模型中，特异性敲除髓系细胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制剂（如Brusatol或ML385），都能够减少免疫抑制性巨噬细胞的数量；增加免疫刺激性巨噬细胞比例；促进NK细胞和T细胞浸润肿瘤；显著抑制肿瘤生长。更重要的是，NRF2抑制剂与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用表现出协同增强效应，显著提高治疗效果。这为解决当前免疫治疗耐药性问题提供新思路。研究人员还在人类肺癌样本中验证这一机制。通过对患者血液和肿瘤样本分析，他们发现NRF2信号通路在人类肺癌相关髓系细胞中同样被激活，且与免疫抑制表型密切相关。这一发现具有重要临床意义。
这项研究的意义远远超出了发现一个新靶点。它更深远地改变了我们对癌症与免疫系统相互作用的认知。过去，我们倾向于将肿瘤微环境视为一个相对孤立的，终末的“局部战场”。而这项研究则清晰地告诉我们，这场战争从一开始就是一场波及全身的“系统性冲突”。这项研究不仅揭示肿瘤免疫编辑的新机制，更重要的是提出靶向肿瘤系统性影响的治疗新策略。传统的免疫治疗主要关注肿瘤局部微环境，而这项研究告诉我们需要把目光放得更远——骨髓。未来研究可以探索：针对NRF2通路的新型小分子抑制剂；联合靶向骨髓和肿瘤微环境的治疗策略；基于NRF2活性的患者分层和疗效预测标志物。
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原始文献
Hegde, S., Giotti, B., Soong, B.Y. et al. Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours. Nature 646, 1214–1222 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09493-y
