2025年10月1日，美国华盛顿大学病理与免疫学系Kodi S. Ravichandran和Pavel N. Zakharov团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Efferocytic remodelling of pancreatic isletmacrophages by limited β-cell death”的研究性论文。让β细胞“少量可控死亡”，能激活胰岛内的胞葬相关巨噬细胞，该亚群通过IGF1-IGF1R轴重塑胰岛内CD4+T细胞转为无能状态，从而抑制T细胞介导的自身免疫反应，为1型糖尿病（T1DM）的免疫干预提供了新思路。这一发现为I型糖尿病防治策略提供了新的靶点。
全球大约有950万人患有1型糖尿病，这是一种慢性自身免疫性疾病，身体免疫系统中的T细胞会破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，而胰岛素对于控制血糖水平是必需的。每日注射胰岛素和持续的血糖监测有助于控制疾病，但目前尚无治愈或预防的方法。华盛顿大学医学院的研究人员发现了一类存在于胰腺中的免疫细胞，这些细胞可以使T细胞失活，从而保护产生胰岛素的β细胞，并防止原本注定会患病的小鼠发展成1型糖尿病。这些新发现的细胞是一种巨噬细胞——一种通过吞噬体内死亡细胞来保持组织健康的免疫细胞。这些保护性的巨噬细胞，被他们称为吞噬性巨噬细胞，或eMacs，在吞噬了胰腺中的死亡细胞后获得了使T细胞沉默的能力。
一小部分β细胞会定期死亡，以减少炎症并保持组织健康，这是全身细胞中普遍发生的自然过程。随后，巨噬细胞吞噬并消化这些细胞残骸，这一过程称为凋亡吞噬（efferocytosis）。这些“吃垃圾”的细胞还在影响全身T细胞的行为中起着重要作用。研究人员想知道，这类巨噬细胞是否通过影响免疫系统来帮助维持胰腺组织的健康。巨噬细胞如何参与并消化细胞垃圾，会如何影响细胞周围环境的情况？这是否也指导了巨噬细胞如何与T细胞互动？
Red – insulin, white – macrophages (F4/80), green – apoptotic cells (CC3), blue – nuclei (Hoechst). The CC3/insulin double positive areas inside the macrophages are considered as efferocytic events.
为了检测胰岛内胞葬作用，作者使用高分辨共聚焦原位可视化胰岛内巨噬细胞（F4/80+）。考虑到稳定状态下胰岛内胞葬作用较少，作者使用单次低剂量STZ（STZlow）诱导β细胞死亡。在STZlow小鼠，胰岛内巨噬细胞出现明显死亡的β细胞（insulin+cleaved caspase 3+）；电镜结果同样证实此现象。然而，低剂量STZ注射后12小时，乃至10天后，胰岛内总巨噬细胞数量与对照组无差别。随后，作者使用scRNA-seq检测STZlow小鼠内免疫细胞。结果发现，对照组和STZlow小鼠胰岛内巨噬细胞均是最主要的免疫细胞。UMAP分析指出胰岛内巨噬细胞分为5群，其中Mac-4群表达Mertk (编码MERTK)、Cd9和Lgals3（编码Gal-3)，均与胞葬作用有关，作者将其定义为e-Mac。相比于对照组，e-Mac数量在STZlow小鼠胰岛内增加。体外共培养证实死亡的β细胞诱导巨噬细胞胞葬表型。单核/巨噬细胞特异性Mertk敲除可以废除死亡β细胞对巨噬细胞的诱导作用。总之，死亡β细胞促进巨噬细胞胞葬表型的获得，且此过程依赖凋亡细胞的磷脂酰丝氨酸和巨噬细胞的MERTK表达。
然后，作者使用NOD小鼠同样发现e-Mac，且这群细胞随着疾病加重逐渐丢失，提示e-Mac与自身免疫的负向关系。更明显的是，4周龄NOD小鼠单次低剂量STZ注射诱导e-Mac，可以延迟NOD自身免疫性糖尿病的发展，提示有限的β细胞死亡可能抑制糖尿病自身免疫。考虑到CD4+T细胞在糖尿病自身免疫中的重要作用，作者检测是否胰岛内巨噬细胞可以激活CD4+T细胞。共培养实验证实胰岛内巨噬细胞活化CD4+T细胞。有趣的是，STZlowNOD小鼠的巨噬细胞也能以类似的程度激活CD4+T细胞。然而，转录组学测序揭示STZlowNOD小鼠胰岛巨噬细胞活化的CD4+T细胞显著不同于对照组激活的CD4+T细胞。e-Mac富集的胰岛巨噬细胞显著诱导CD4+T细胞无能相关基因和通路的激活，如Nt5e、Izumo1r和Zbtb32。在体内，scRNA-seq分析同样表明4周龄STZlow造模引起胰岛内无能样CD4+T细胞比例增加，且此效应具有长期效应。总之，这些数据表明胞葬相关巨噬细胞可以重塑胰岛浸润的CD4+T细胞为无能状态。
研究通过NicheNet算法预测并验证，e-Mac通过分泌IGF-1作用于T细胞表面的IGF1R，诱导其无能状态。给予外源性IGF-1可模拟β细胞凋亡诱导的免疫调节效应，进一步支持IGF-1/IGF1R轴在巨噬-T细胞互作中的关键作用。
最后，团队获得人源胰岛。免疫荧光发现人胰岛内同样存在CD68+巨噬细胞表达Gal-3，即e-Mac。与此同时，scRNA-seq和流式分析进一步证实人胰岛内存在e-Mac，表明e-Mac是巨噬细胞较为保守的存在亚群。
综上所述，本研究首次揭示，胰岛内有限的β细胞凋亡并非单纯的病理损伤，反而可能通过激活巨噬细胞胞葬通路，重塑免疫微环境，诱导T细胞无能，从而抑制自身免疫进程。这一发现为T1DM的免疫干预提供了新靶点：一方面，e-Mac可作为潜在的免疫调节细胞亚群，未来可通过体外诱导或体内扩增用于干预治疗；另一方面，IGF-1/IGF1R通路或可成为药物干预的新方向，尤其在疾病早期阶段，有望延缓甚至阻断T1D进展。
此外，研究也提示我们重新审视β细胞凋亡在T1DM中的双重角色——适度凋亡或可被机体利用为“自我耐受”的契机。未来需进一步探索e-Mac在人类T1D患者中的存在与功能，评估其在不同疾病阶段的动态变化，并验证IGF-1治疗的安全性与有效性。
总之，该研究不仅拓展了我们对胰岛免疫微环境的理解，也为T1DM的精准免疫治疗提供了理论基础和潜在策略。解析了少量β细胞死亡延缓糖尿病的生物学机制，也为治疗I型糖尿病给出非免疫抑制的策略方法。
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原始文献
Zakharov, P.N., Chowdhury, C.S., Peterson, O.J. et al. Efferocytic remodelling of pancreatic islet macrophages by limited β-cell death. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09560-4.
