2025年7月10日，哈佛大学的Ruth A. Franklin 团队，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage的论文。该研究小组发现巨噬细胞来源的抑癌素M （oncostatin M：OSM）在小鼠感染和损伤期间抵消了I型干扰素（(type I interferon：IFN-I）的病理作用。在基线时，OSM缺陷小鼠表现出肺泡II型（ATII）上皮细胞状态的改变。在应对流感或病毒模拟挑战时，缺乏OSM的小鼠表现出更高的IFN-I反应和更高的死亡率。肺给予OSM，能诱导ATII增殖，足以保护缺陷小鼠免于发病。抗病毒免疫与组织修复程序一起发挥作用，以恢复感染后的肺上皮屏障。这些发现表明，OSM是维持肺上皮细胞稳态并促进其增殖以克服IFN-I介导的免疫病理反应的不可或缺的巨噬细胞来源生长因子。
组织损伤是机体组织对抗感染不可避免的后果，既要反应充分以限制病原体的扩散，还需要避免过度反应以启动修复程序。黏膜组织，如呼吸道，暴露于外部环境中，必须依赖强有力的炎症反应来对抗感染。然而，炎症也会导致组织损伤，损害上皮屏障的完整性和功能。IFN-I作为关键的抗病毒因子，可能通过促进免疫细胞浸润、诱导上皮细胞死亡和抑制上皮细胞增殖，加剧肺部病理损伤。尽管病毒介导的细胞死亡和IFN-I对增殖的抑制作用并存，但在呼吸道病毒感染后，上皮屏障仍能迅速恢复，这表明存在抵消IFN-I影响以维持肺功能的内在机制。
巨噬细胞，作为病原防御、组织修复和稳态调节的先天免疫细胞，可能在其中提供关键性信号，以限制抗病毒反应的有害效应并促进受损肺部的上皮修复。肺泡巨噬细胞驻留于肺泡腔内，与肺泡Ⅰ型（ATI）和Ⅱ型（ATII）上皮细胞相互作用。其中，ATI负责气体交换，ATII不仅分泌表面活性物质，还可作为两种上皮细胞的前体。其中肺泡巨噬细胞来源的抑癌素M（macrophage-derived oncostatin M： OSM）在炎症性肠病、肺纤维化、类风湿性关节炎和癌症等慢性炎症疾病的发病机制中发挥作用。然而，OSM在稳态及急性炎症中的功能仍待深入研究。
研究人员使用了一个经典的甲型流感病毒 (influenza A virus, IAV) 亚致死感染模型来模拟人类的流感。感染后，小鼠肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中的OSM蛋白水平显著上升，并在感染后第5天达到峰值，之后随着病毒的清除而逐渐回落。与此同时，肺组织中编码OSM的基因 (Osm) 的表达水平也呈现出完全一致的变化趋势，同样在第5天达到顶峰。这表明，OSM参与了这一抗病毒反应过程。当使用OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)感染造模后，在感染后的10到12天内，OSM基因敲除小鼠无一例外地全部死亡。
研究人员通过对正常和Osm-/-小鼠在感染前（0天）和感染早期（2天）的肺部细胞进行单细胞RNA测序。分析显示，在正常小鼠体内，Osm基因的表达主要集中在髓系细胞 (myeloid cells)中，特别是肺泡巨噬细胞 (alveolar macrophages, AMs)、单核细胞 (monocytes) 和中性粒细胞 (neutrophils)。它们是OSM的主要“源头工厂”。与此同时，OSM的受体 (Osmr) 基因则主要在非免疫细胞上表达，比如肺上皮细胞 (epithelial cells)、成纤维细胞 (fibroblasts) 和内皮细胞 (endothelial cells)。这些是OSM信号的“效应终端”。进一步研究肺部修复的核心细胞——肺泡II型上皮细胞 (alveolar type II, ATII)。ATII细胞可以被细分为三个不同的亚群：
1. OSM依赖性ATII细胞 (OSM-dependent ATIIs)：这个亚群在正常小鼠中占主导地位，可以被认为是“健康工作状态”的ATII细胞。
2. OSM非依赖性ATII细胞 (OSM-independent ATIIs)：这个亚群在缺少OSM的小鼠中比例更高，但其具体的生物学功能尚不明确。
3. 高干扰素应答ATII细胞 (ISGhi ATIIs)：这个亚群的细胞高表达大量干扰素诱导基因 (interferon-stimulated genes, ISGs)，表明它们正处于强烈的抗病毒应激状态。
在健康状态下，相比于正常小鼠，Osm-/-小鼠的ATII细胞中，“健康”的OSM依赖性亚群比例显著偏低。而在病毒感染2天后，Osm-/-小鼠的ATII细胞中，高干扰素应答亚群的比例急剧增高，远超正常小鼠。这些数据揭示了一个至关重要的信息：OSM在平时就扮演着“维护工”的角色，负责维持ATII细胞的正常转录状态和功能。一旦缺少OSM，ATII细胞在病毒来袭时，会更容易陷入一种过度的、由IFN-I驱动的应激状态。
OSM的基因敲除小鼠 (Osm-/-)的死因？是因为病毒导致，还是自身免疫反应过度？研究人员通过对整个肺组织进行RNA测序和使用可以模拟病毒感染的核心信号，但它本身并不能复制的poly(I:C)模型。这些数据共同证明了：由于缺少OSM的保护，Osm-/-小鼠在病毒感染后，无法有效遏制I型干扰素的过度反应。这场失控的“干扰素风暴”反过来重创了肺组织，导致屏障崩溃，最终引发了致命的免疫病理损伤(immunopathology)。Osm-/-小鼠的脆弱性根源在于其对“病毒警报信号”的过度反应，而非病毒的直接杀伤。
研究人员利用基因编辑技术，构建了一种巨噬细胞特异性OSM敲除小鼠 (Fcgr1CreOsmfl/fl)。在这种小鼠模型中，Osm基因只在表达Fcgr1的巨噬细胞中被特异性地删除。poly(I:C)攻击实验证实了正是巨噬细胞产生的OSM，在抑制过度的IFN-I反应、保护肺上皮细胞、维持屏障完整性以及最终确保宿主存活中，扮演着不可或缺的核心作用。poly(I:C)攻击Osm-/-小鼠模型，通过注射I型干扰素受体 (IFNAR1) 的阻抗体和肺部补充外源性的重组OSM蛋白 (rOSM)，补充OSM的并没有降低肺部的IFN-I水平，但它却显著增加了肺部正在积极增殖的ATII细胞的数量和比例。这些“救援实验”的结果揭示了的机制：OSM并非通过抑制IFN-I的产生来起作用，而是直接作用于肺上皮细胞，赋予它们一种“抵抗力”，让它们能够在IFN-I风暴中强行启动增殖和修复程序。
最后研究人员体外构建小鼠肺泡类器官 (lung organoids)，先培养5天后用IFN-I（200 U/ml）、IL-1β、IL-6或OSM单独或组合处理；第14天通过光学成像与计数评估类器官形成效率和平均面积。分析显示IFN-I显著抑制类器官形成率类器官生长；IL-1β仅增强面积但无法抵消IFN-I；IL-6无明显作用；而OSM不仅在无刺激时略增类器官形成率，更完全逆转IFN-I介导的增殖抑制，恢复至未经处理的水平。证明OSM本身具有强大的促增殖功能，能优先于抗增殖信号执行修复。
免疫反应的矛盾：一方面，我们需要IFN-I来清除病毒，启动免疫反应；另一方面，我们又要承受它带来的“损伤”。那么，机体是如何巧妙地平衡这“抗病毒”与“防损伤”之间的关系呢？巨噬细胞来源的抑癌素M (OSM)，它并非简单地去压制IFN-I，而是直接作用于肺部的“维修工”——ATII细胞。研究人员将OSM的这种功能称为一种巧妙的“反向炎症” (counter-inflammatory) 信号。它不直接扑灭“烈火”（炎症），而是保护“建筑”（组织）免受火焰的伤害。这种策略体现了生命在漫长进化中形成的智慧：在无法避免战斗损伤的情况下，最高效的策略就是一边战斗，一边修复。
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原始文献：
Daisy A. Hoagland et al., Macrophage-derived oncostatin M repairs the lung epithelial barrier during inflammatory damage. Science389,169-175(2025). DOI:10.1126/science.adi8828
