2025年8月6日，斯坦福大学医学院的研究人员，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement”的研究性论文。该研究开发了一种无需进行骨髓消融预处理的大脑内限制性高效小胶质细胞替换疗法，可以用基因不匹配的前体细胞替换小鼠体内超过一半受影响最严重的细胞——小胶质细胞，有效治疗了一种溶酶体贮积症小鼠模型，将其寿命几乎延长了一倍，还恢复了其运动协调能力。此外，这种方法克服了传统造血细胞移植（HCT）的关键限制，通过联合使用特定祖细胞群的脑内注射和创新预处理方案，实现了无需全身骨髓消融的高效小胶质细胞替代，为开发出治疗神经系统疾病的“现成型”疗法带来了新希望。
泰-萨克斯病（Tay-Sachs）和桑德霍夫病（Sandhoff disease，一种因HEXB基因突变导致GM2神经节苷脂堆积的溶酶体贮积症）是影响大脑的遗传性疾病，这些疾病属于溶酶体贮积症，是由于溶酶体酶缺陷导致细胞内废物积累而引发的，目前尚无有效治疗方法，通常在出生后几年内致命。科学家们猜想，用基因健康的细胞替换受影响的细胞可以减缓或阻止导致这些症状的神经退化。但这种方法一直存在诸多问题，包括移植细胞在大脑中的植入不良以及移植物抗宿主反应（移植细胞会攻击健康组织）。在全身造血干细胞/祖细胞移植（HCT）后，移植的同种异体髓系细胞会向大脑迁移，作为治疗手段来纠正脑部遗传缺陷（例如溶酶体贮积症）具有巨大前景。然而，同种异体造血干细胞/祖细胞移植前，需要进行骨髓消融（myeloablation），即通过高强度化疗或全身放射治疗清除患者自身的骨髓，防止移植的造血干细胞/祖细胞被排斥，也为移植细胞腾出空间。然而这一过程可能会导致严重的、危及生命的副作用，从而限制了其适用性。此外，即使在像大脑这样免疫豁免的器官中，移植的同种异体髓系细胞也极易受到排斥。
与之前所认为的不同，该研究发现，造血干细胞并非重建脑部环境髓系区室所必需的。相比之下，经颅内注射后，Sca1+ 定型祖细胞（而非传统造血干细胞）能够高效地替代大脑内的小胶质细胞，完全绕过了全身性骨髓消融的需求，这一发现使得大脑限制性预处理得以开发，避免了长期的外周植入，从而消除了诸如移植物抗宿主病（GvHD）之类的并发症。
共刺激阻滞方案能促进异基因髓样细胞植入中枢神经系统
预处理方案：将CSF1R的短暂抑制与白消安化疗或头部特异性照射相结合。CSF1R抑制剂的选择至关重要——PLX3397比PLX5622实现显著更高的植入效率，这可能归因于其更广泛的酪氨酸激酶受体抑制特性。该优化方案在数周内实现超过90%的小胶质细胞替代，供体细胞分布于整个脑实质，并表现出典型的分支形态和Iba1表达。研究的重要进展是成功实现了同种异体移植，此前该技术一直受限于免疫排斥。作者发现未经干预的异体髓系细胞移植会引发T细胞浸润并迅速被排斥。他们开发了一种有效的共刺激阻断方案，使用CTLA4-Ig和抗CD40L抗体，可在避免全身免疫抑制的同时防止排斥反应至少9个月。该方法在HLA不匹配移植中也有效，展示了广泛的适用性。
研究显示，这些Sca1+ 定型祖细胞注射后能够在大脑中定植并发育为小胶质细胞，而不会迁移到身体的其他部位或被免疫系统攻击。这些细胞移植 8 个月后，大脑中超过 85% 的小胶质细胞被替换。未经治疗的 Sandhoff 病小鼠平均存活时间为 135 天，没有一只存活超过 155 天。而接受大脑特异性小胶质细胞替换疗法的 Sandhoff 病小鼠中有 5 只存活了250天，直到实验终止。为了证明这种方法的转化相关性，研究团队进一步发现，经过大脑限制性预处理后，由人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的髓系祖细胞显示出类似的植入潜能，证实了其跨物种保守性。
该研究为神经系统疾病的细胞治疗提供了多项关键进展：首先确立了无需全身照射或化疗即可实现高效小胶质细胞替代，大幅提高安全性；其次确定Sca1阴性祖细胞是脑定向植入的最佳细胞群；第三通过靶向共刺激阻断解决了异体排斥这一关键难题；最后在严重溶酶体贮积症模型中证明了治疗效果，该方法可能适用于其他神经代谢疾病。这些发现从根本上改变了我们对CNS髓系细胞再生的认识。定型祖细胞优于HSC的表现提示小胶质细胞替代更依赖于分化潜能而非干细胞特性。神经元病理的显著交叉校正支持了旁观者治疗效应，这对累及广泛脑区的疾病尤为重要。异体移植的成功为无需患者细胞基因修饰的现成细胞疗法开辟了可能性。
该方法可能具有超越Sandhoff病的广泛应用前景。许多溶酶体贮积症和其他神经代谢疾病都可能受益于小胶质细胞介导的酶递送。此外，无需全身毒性即可替换脑髓系细胞的能力，使该策略对以小胶质细胞功能障碍为关键因素的神经退行性和神经炎症疾病具有吸引力。
研究亮点：
1. 高效细胞替代：通过脑内注射Sca1+前体细胞，研究人员能在不进行全身性毒性预处理的情况下，实现高效的微胶质细胞替代。
2. 避免全身性并发症：这种方法避免了传统HCT所需的全身性毒性预处理，减少了移植物抗宿主病等并发症的风险。
3. 显著的治疗效果：在桑霍夫病小鼠模型中，这种治疗方法显著延长了小鼠的生存期，并显著改善了行为和运动症状。
4. 潜在的临床应用：研究人员发现，人类诱导多能干细胞衍生的髓样前体细胞在脑部限制性预处理后也能高效嵌合，这为未来人类临床应用提供了可能性。
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原始文献
Mader, M.MD., Scavetti, A., Yoo, Y. et al. Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement.
Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09461-6
