2025年8月6日，弗莱堡大学Marco Prinz团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis”的研究性论文。该研究发现，在稳态条件下，小胶质细胞向神经元递送溶酶体酶 β-己糖胺酶（Hex），用于降解神经节苷脂 GM2，GM2 是维持神经元细胞膜结构与功能的关键成分。若 Hexb（Hex的β亚基的编码基因）缺失，小鼠以及和人类 Sandhoff 病患者中 GM2 代谢物会以特定时空模式异常累积，累积的 GM2 神经节苷脂通过其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基与小胶质细胞的 MGL2 受体结合，触发致死性神经退行性病变，这种恶性循环导致神经元损伤和小胶质细胞功能失衡。
神经元脂质在结构与功能上高度多样化，其中神经节苷脂是质膜糖鞘脂的主要成分，参与信号转导、膜运输及脑发育，其组成在发育过程中由简单型（GM3）向复杂型（GM2、GM1）转变。然而，小胶质细胞在神经元糖鞘脂代谢中的具体作用待深入研究。转录组分析提示，小胶质细胞高表达Hexb（β-己糖胺苷酶的β亚基，构成溶酶体酶HEX），负责GM2神经节苷脂的降解。HEXB突变可导致人类Sandhoff病，但中枢神经系统（CNS）内不同细胞群对神经节苷脂清除的相对贡献尚未清晰界定。
由于神经代谢紊乱在多种神经疾病中普遍存在，靶向小胶质细胞功能的替换策略（如2025年7月10日的science论文，Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans）日益受到关注。小胶质细胞是脑定居巨噬细胞，起源于卵黄囊原始髓系祖细胞，依赖集落刺激因子1受体（CSF1R）信号维持存活与更新。正常情况下，中枢神经系统（CNS）实质的髓系生态位极少被外周骨髓细胞取代；在化疗或造血细胞移植（HCT）等全身性细胞毒性预处理（尤其联合CSF1R抑制）后，骨髓来源髓系细胞才有机会实现较高比例的小胶质替换。
研究首先证实Hexb是多种神经退行性疾病状态下稳定表达的小胶质细胞基因。单核RNA测序（snRNA-seq）显示，Hexb与P2ry12、Cx3cr1等核心小胶质细胞标志物一致表达，而Tmem119、Sall1等标志物则表现出变异性。通过Hexb-tdTomato报告小鼠，作者确认Hexb表达几乎仅局限于小胶质细胞，在神经元、星形胶质细胞或少突胶质细胞中几乎不表达。这种特异性在不同脑区和发育阶段均存在，表明Hexb是小胶质细胞的可靠标记物。
研究人员构建了三种遗传Hexb基因条件性敲除的小鼠，即仅神经元缺失Hexb（Nes-Cre）、仅小胶质缺失Hexb（Cx3cr1-Cre），以及两者同时缺失。实验结果表明，只有双缺失的小鼠才会出现晚期运动障碍、体重下降和早夭，说明单一细胞类型的代偿足以延缓疾病；随后，研究人员在体外将野生型小胶质细胞培养上清加入Hexb-/-神经元，仅6小时便能检测到神经元内Hex活性显著回升，GM2水平下降；若用布雷菲德菌素（Brefeldin A）阻断小胶质细胞分泌，效果即刻消失，这就能证明小胶质细胞或会通过分泌途径远程补给神经元。
为了追踪GM2被识别并触发炎症的完整链条，研究人员整合了单核RNA-seq、空间脂质成像及MALDI-MSI三大技术，对14.7万个细胞核进行转录组测序，结果发现，Hexb-/-小鼠的小胶质细胞会提前激活，其标志性基因Gpnmb、Ms4a7等会发生上调，同时在患者脑组织切片中复现了同样的转录与脂质特征。研究进一步揭示GM2通过巨噬细胞半乳糖型凝集素（MGL）2受体直接激活小胶质细胞。MGL2识别GM2末端的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基，在体外实验中，GM2刺激以剂量依赖方式诱导小胶质细胞分泌促炎细胞因子（包括IL-6、TNF、CCL3、CCL4和CCL17）。这种反应可被MGL2阻断抗体、钙螯合剂（EGTA）或游离GalNAc竞争性抑制所消除，证实了MGL2-GM2信号的特异性。在体内实验中，脑室内注射MGL2阻断抗体降低了Hexb缺陷大脑的细胞因子水平，进一步支持该通路在小胶质细胞激活中的作用。
在治疗上，用Hexb正常的骨髓来源小胶质样细胞（MLCs）替代驻留小胶质细胞，完全挽救了Hexb缺陷小鼠的致死表型。MLC移植恢复了脑内Hex活性、减少GM2沉积，并将疾病相关小胶质细胞转录组向稳态转变。早期干预进一步改善疗效，凸显小胶质细胞替代治疗对Sandhoff病及相关神经节苷脂沉积症的潜在价值。此外，研究在人类Sandhoff病患者中也得到验证。尸检脑组织表现出类似的小胶质细胞激活、溶酶体功能障碍和GM2积累。患者丘脑核团的单核RNA测序显示，小胶质细胞聚类存在稳态基因（CX3CR1、P2RY12）下调和疾病标志物（GPNMB、SPP1）上调，与小鼠数据高度一致。
研究实验中，研究人员使用了氯膦酸盐清除嵌合型类器官海马切片培养（OHSCs）的小胶质巨噬细胞，通过免疫组化检测小胶质细胞的标志物IBA1，可以检测到小胶质细胞被清除。
嵌合型类器官海马切片培养小胶质细胞清除
总之，该研究首次揭示了一条以GM2周转为核心的小胶质细胞-神经元双向通讯轴，在健康状态下，小胶质细胞会持续分泌Hex，为神经元降解脂质；在桑德霍夫病等溶酶体贮积症中，小胶质细胞会失去分泌功能，GM2堆积触发MGL2信号从而引发神经炎症与细胞死亡。通过体外-体内双重证据，研究人员不仅将HEXB缺陷重新定义为一种“小胶质病”，更以骨髓移植成功逆转病变，从而为包括桑德霍夫病在内的神经退行性疾病提供了可临床转化的细胞补给思路。
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原始文献
Frosch, M., Shimizu, T., Wogram, E. et al. Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis.
Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09477-y
