2025年4月25日，斯坦福大学医学中心病理学和医学教授Edgar Engleman医学博士及其团队，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity的论文。该课题组通过体细胞基因编辑技术构建了具有炎症T细胞丰富（热肿瘤）或非炎症T细胞缺失（冷肿瘤）肿瘤微环境（TME）的肝细胞癌（HCC）的自发性无主因模型。研究表明，肿瘤细胞分泌的促红细胞生成素（EPO）决定了肿瘤的免疫类型。肿瘤源性EPO通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的同源受体EPOR相互作用，自主产生非炎症性TME。EPO信号通过NRF2介导的血红素耗竭促使TAMs发挥免疫调节作用。由于增强的抗肿瘤T细胞免疫，去除肿瘤源性EPO或TAMs上的EPOR会导致炎症性TME和肿瘤消退，与基因型无关。EPO/EPOR轴作为抗肿瘤免疫的免疫抑制开关。通过抑制EPO/EPOR信号通路，可以显著抑制肿瘤生长，并与免疫检查点阻断疗法产生协同效应。
介绍：
癌症患者的肿瘤中如果有炎症（富含T细胞），这往往表明活跃的抗肿瘤免疫反应，通常会受益于免疫检查点抑制剂（ICB）治疗。然而，尽管存在理论上应该触发免疫反应的肿瘤突变，大多数患者的肿瘤却是非炎症性的（缺乏T细胞），并且无法从ICB中获益。这些非炎症性肿瘤通常充满免疫抑制的巨噬细胞和中性粒细胞，这些细胞会阻碍T细胞的初始活化、激活和归巢—这些都是促进抗肿瘤免疫的关键过程。然而，决定肿瘤免疫细胞谱系或免疫型的机制仍然不太清楚。
原理：
为了研究影响抗肿瘤免疫和肿瘤免疫类型的因素，利用体细胞基因编辑，我们开发并比较了具有炎症或非炎症肿瘤微环境（TME）的自发小鼠肝细胞癌（HCC）模型。值得注意的是，仅在非炎症肿瘤模型中观察到血浆促红细胞生成素（EPO）升高和脾肿大，这与肿瘤大小无关，也没有贫血的迹象。EPO是一种促红细胞生成的糖蛋白激素，最近被认为与其他涉及炎症消退的生物过程有关。在临床上，EPO的高表达与几种癌症的预后不良相关，包括HCC，以及调节性T细胞（Treg细胞）和调节性巨噬细胞等免疫抑制细胞的积累。因此，我们推测EPO在促进免疫抑制的非炎症TME中可能起着关键作用。
结果：
通过使用功能增强（在发炎肿瘤中EPO过表达）和功能丧失（在非发炎肿瘤中EPO去除）的方法，我们建立了肿瘤分泌的EPO通过促进调节性T细胞（Treg细胞）并减少CD8效应记忆T细胞（TEM细胞）自主塑造肿瘤微环境（TME）的免疫格局，从而促进免疫逃逸。由于我们观察到免疫调节巨噬细胞是人类和小鼠肝细胞癌（HCC）中主要的EPO受体阳性（EPOR）群体，我们假设EPOR巨噬细胞直接介导EPO的作用，并且在预防HCC中的免疫监视中是不可或缺的。我们发现，通过基因缺失或小干扰RNA处理靶向巨噬细胞实现的EPOR在巨噬细胞中的减少显著抑制了非发炎肿瘤的生长，甚至导致某些已建立肿瘤的自发消退。这个效果主要是由强烈的CD8 TEM细胞反应驱动的，与免疫检查点抑制（ICB）协同作用。我们在接受了巨噬细胞中诱导EPOR缺失的他莫昔芬或通过使用EPOR-Fc嵌合体诱饵受体中和EPO的药理学抑制EPO/EPOR信号的已建立非发炎肿瘤中也观察到了类似的治疗协同作用。在机制上，我们展示了EPO重新编程促炎巨噬细胞——负责趋化因子的产生和抗原呈递以招募和激活效应T细胞——转变为具有库普弗细胞特征的免疫调节巨噬细胞。最后，我们确定了NRF2（核因子红系2相关因子2）作为EPO/EPOR轴的关键下游介导物，驱动巨噬细胞中的血红素耗竭和抗氧化物生成，这些是免疫调节巨噬细胞重新编程中的关键事件。
结论：
使用具有不同免疫类型的肝细胞癌（HCC）自发性临床前模型，我们表明EPO/EPOR轴在巨噬细胞中作为免疫抑制开关的功能，维持了缺乏T细胞的肿瘤微环境（TME），从而成为有效抗肿瘤免疫的主要障碍。失活EPO/EPOR可以重新编程巨噬细胞，启动强大的抗肿瘤免疫反应，将非炎症性TME转变为炎症性TME。这些发现表明EPO/EPOR轴是HCC中一个有前景的治疗靶点。鉴于高EPO表达与各种实体肿瘤的预后差相关，针对这一轴可能在其他肿瘤的治疗中也有效。
巨噬细胞中的EPO/EPOR信号传导形成一种非炎症性的肿瘤免疫表型。肿瘤衍生的EPO结合到肿瘤相关的巨噬细胞上的EPOR，阻止它们分化成刺激免疫的巨噬细胞，从而驱动效应T细胞（绿色）的激活和募集。相反，EPO刺激的巨噬细胞是免疫调节性的，促进调节性T细胞（蓝色）的激活，并维持未发炎、缺乏T细胞的肿瘤微环境（TME）。针对巨噬细胞中的EPO/EPOR轴，可以将未发炎的TME转变为发炎的、免疫活跃的状态。
总之，EPO/EPOR 轴在巨噬细胞中起免疫抑制开关的作用，维持 T 细胞缺乏的肿瘤微环境，是有效抗肿瘤免疫的主要障碍。使该轴失活可以重编程巨噬细胞，引发强烈的抗肿瘤免疫反应，并将非炎性肿瘤微环境转变为炎性肿瘤微环境。这些发现表明，EPO/EPOR 轴是肝癌有前景的治疗靶点。鉴于 EPO 高表达与多种实体瘤的不良预后相关，靶向该轴也可能在治疗其他癌症方面有效。这项研究为肿瘤免疫逃逸机制提供了新的见解，并为癌症治疗提供了潜在的治疗策略。
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原始文献：
David Kung-Chun Chiu et al.,Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity. Science 388,eadr3026(2025).DOI:10.1126/science.adr3026
