2025年2月26日，2025 年 3 月 6 日，北京大学医学部基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头，联合北京大学医学部基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学医学部基础医学院姜长涛教授团队及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的研究性论文。该研究首次鉴定了神经酰胺的内源性受体——CYSLTR2（cysteinyl leukotriene receptor 2，半胱氨酰白三烯受体2） 和 P2RY6（pyrimidinergic receptor P2Y6，嘧啶能受体P2Y6）。CYSLTR2和 P2RY6是神经酰胺 C16:0 在内皮细胞和巨噬细胞中诱发炎症小体活化的内源性受体，当这两种受体识别神经酰胺后，会触发Gq蛋白的激活，进而引发炎症小体的活化，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成显著加剧。阐明了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用及分子机制，解析了神经酰胺-CYSLTR2 复合物结构，从而为动脉粥样硬化相关疾病带来了全新治疗靶点。
动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是指血管内壁的粥样脂质斑块沉积，是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要病因之一，占心血管疾病病理的约60%。动脉粥样硬化是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的“罪魁祸首”。长期以来，以他汀类药物为“主力军”的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的治疗策略仅使心血管不良事件的风险降低了约三分之一。仍有相当数量的患者，即便血脂水平已降至达标范围，却依旧面临“残余风险”。尤其是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者群体中，这一预防效果甚至几乎消失。
神经酰胺属于鞘脂类物质，由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血中的长链神经酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能够独立于胆固醇对心血管事件的发生风险进行预测，因此被形象地称为“第二胆固醇”。然而，循环中的长链神经酰胺究竟如何加剧动脉粥样硬化性心血管疾病的发展？是否存在膜受体，如G蛋白偶联受体（G Protein-coupled Receptors，GPCR）等，介导其致病信号传导？这一系列问题长期以来成为科学界亟待攻克的难题。
研究首先建立小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加AAV-PCSK9+HFD处理的野生型小鼠的动脉粥样硬化。这种作用通过caspase-1敲除、IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂减弱。体外实验表明，C16:0神经酰胺以浓度依赖性方式显著上调内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生。然后，作者探讨了神经酰胺是否可以通过GPCRs激活NLRP3炎症小体。结果发现，膜受体偶联Gq可能介导神经酰胺诱导的炎症小体激活。抑制Gq信号传导则阻断C16:0神经酰胺诱导的钙增加和IL-1β产生。类似地，C16:0神经酰胺迅速诱导细胞内钙增加，而这被Gq抑制剂抑制。综上，C16:0神经酰胺可能激活内皮细胞和巨噬细胞中的Gq偶联GPCRs。
为了明确CYSLTR2和P2RY6是否介导神经酰胺的致病作用，研究团队构建了动脉粥样硬化模型，并给予Cysltr2-/-小鼠或P2ry6-/-小鼠外源C16:0神经酰胺。结果发现，虽然受体敲除不影响血浆胆固醇和神经酰胺的水平，但显著减轻了外源神经酰胺C16:0加重的动脉粥样硬化。双敲除两个受体进一步减轻了小鼠的斑块负荷。
此外，研究团队还收集了284例不同肾功能分期的冠心病患者的血浆样本，发现随着肾功能的下降，神经酰胺（C16:0、C18:0和C24:1等）的血浆浓度显著增加，且多种神经酰胺的血浆水平与冠心病病变严重程度呈显著正相关。这一发现提示长链神经酰胺可能是慢性肾病合并冠心病患者新的独立危险因素。
为了探究神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队构建了慢性肾病合并动脉粥样硬化的动物模型。结果发现，与单纯动脉粥样硬化小鼠相比，慢性肾病合并动脉粥样硬化小鼠血浆神经酰胺水平明显升高。在Cysltr2-/-小鼠和P2ry6-/-小鼠中，或通过使用这两种受体的拮抗剂，在不影响血脂的情况下，均显著减轻了慢性肾病加重的动脉粥样硬化。
最后，研究团队解析了神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构，发现神经酰胺C16:0以非典型的斜插式作用于CYSLTR2的配体结合口袋，该口袋进一步分为一个保守的鞘氨醇链结合通道和一个可塑性的脂肪酸结合口袋。为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。
综上所述，此项研究成果首次鉴定出神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制，这一发现为破解脂质残余风险这一医学难题提供了全新的“解题思路”，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸二钠脂质体Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除。频频登刊Cell，Nature和Science。如需订购，可以随时联系。技术支持可以联系大中华独家代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您单核巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献
Zhang, S., Lin, H., Wang, J. et al. Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08792-8
