2025年3月7日，犹他大学June L. Round、W. Zac Stephens、L. Charles Murtaugh共同通讯，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development的论文。新生儿出生后10-20天内，特定真菌都柏林念珠菌（如Candida dubliniensis）可以激活影响巨噬细胞（Macrophages），巨噬细胞促使胰岛β细胞（β cells）数量翻倍。这种早期微生物信号的影响如此深远，即便成年后遭遇高脂饮食挑战，幼时接触过保护性真菌的小鼠仍能保持优越的血糖调节能力。更惊人的是，当研究者将7-12月大婴儿的肠道菌群移植给小鼠，受体动物的β细胞增殖能力提升了35%，这暗示人类同样存在代谢编程的"黄金时期"。来促进胰岛β细胞的发育，从而改善小鼠的终身代谢健康。
介绍：
全身性葡萄糖稳态取决于胰岛素激素，胰岛素仅由胰腺β细胞产生。如果没有足够的胰岛素，糖尿病就会接踵而至。β细胞团在出生后迅速膨胀，以适应成长中婴儿的代谢需求。通过研究出生后β细胞发育，我们可能会发现新的机制，要么在遗传上易患糖尿病的个体中支持这一过程，要么刺激这些重要细胞在丢失后进行内源性替换。
与出生后 β 细胞扩增同时，肠道微生物群的组成在不同阶段多样化，每个新阶段都由不同的分类群主导。获得足够多样化的微生物群似乎可以预防儿童糖尿病;然而，所涉及的机制尚不清楚，我们尚不能将疾病易感性或保护的特定机制归因于特定微生物。
原理：
我们之前已经确定了刺激斑马鱼幼虫β细胞增殖的常驻微生物，但哺乳动物的β细胞增殖受到更多限制，微生物群落不同。具体来说，哺乳动物微生物群经历了不同的发育多样化步骤，其中不同的微生物分类群在不同的时间占据主导地位。微生物群的多样化与出生后 β 细胞增殖的短暂时期相吻合，这建立了足够的胰岛素产生细胞群。因此，我们试图检验小鼠出生后β细胞发育在确定的微生物定植窗口期间受到特定微生物刺激的假设。。
结果：
通过在小鼠出生前和出生后生命的确定窗口系统地消融和恢复微生物群，我们确定了断奶前 10 天需要驻留微生物建立正常β细胞质量的时间。使用抗生素和抗真菌药物复制了这些观察结果，表明细菌和真菌都会促进宿主β细胞。我们还发现，来自 7 至 12 个月大的人类婴儿的粪便样本强烈刺激小鼠β细胞质量，而来自其他年龄组的样本则没有，这表明人类也表现出β细胞促进微生物的定植窗口。通过比较可以和不能引发β细胞发育的微生物群落，我们确定了足以促进小鼠出生后β细胞扩增的特定细菌和真菌分类群 （大肠杆菌、鸡肠球菌和）。在关键窗口对无菌和常规幼崽的胰岛进行 RNA 测序揭示了微生物在刺激巨噬细胞浸润胰岛中的必要作用。在我们的微生物候选者中，我们发现 C. dubliniensis 定植能显着地促进了胰岛巨噬细胞。此外，使用荷兰Liposoma氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞逆转了 都柏林念珠菌（C. dubliniensis） 的促 β 细胞效应，表明需要巨噬细胞来介导都柏林念珠菌（C. dubliniensis）在发育中的胰岛中对 β 细胞的促进。C. dubliniensis 细胞壁修饰是该胰岛-真菌信号轴的关键组成部分。我们还在小鼠模型中测试了 C. dubliniensis 缓解糖尿病的能力，发现它不仅可以降低疾病的患病率和严重程度，还可以促进消融后成年动物的 β 细胞恢复。
结论：
我们的研究确定了早期生命中一个关键窗口，此时需要特定微生物的瞬时富集才能促进胰腺β细胞发育。细菌和真菌提供了足以促进这一过程的重要线索。然而，这些线索的宿主感应根据它们的微生物来源而有所不同，突出了已经进化以支持胰岛素产生的不同宿主-微生物信号传导机制。我们描述了一种微生物群介导的巨噬细胞依赖性机制，该机制支持从共生酵母中识别不同的细胞壁刺激，这可用作预防或逆转β细胞损失的工具。
为什么有些人天生就容易血糖失衡，而另一些人似乎拥有"吃不胖"的体质？而答案，很可能就藏在每个人生命最初几周接触的微生物中。一项历时五年的突破性研究发现：新生儿肠道中短暂存在的特定真菌微生物介导的，巨噬细以来的机制，竟能通过重塑胰腺发育，为我们的血糖健康奠定终身基础。这项发现彻底颠覆了传统认知：曾被视作"致病菌"的念珠菌，某些菌株竟是代谢系统的天然守护者；而剖腹产、抗生素滥用等现代生活方式，可能正悄然关闭生命最初的健康密码。随着研究人员破译微生物与人体对话的分子语言，一个预防糖尿病、肥胖等代谢疾病的新纪元正在开启——答案，就藏在每个人生命起点的“黄金窗口期”。
研究团队通过小鼠实验发现：无菌小鼠（Germ-Free, GF）的成年β细胞质量比正常小鼠减少30%；在出生后10-20天（Postnatal days 10-20, P10-P20），相当于人类大约出生7到12个月的时间，在这个关键窗口期，用抗生素破坏微生物群的小鼠，成年后β细胞质量永久性减少25%；且这些小鼠在高脂饮食挑战中，血糖调节能力比正常小鼠下降40%；更惊人的是人类数据：当研究者将7-12月龄婴儿的粪便微生物移植给无菌小鼠时，受体小鼠的β细胞质量比移植其他年龄段微生物的小鼠高出35%。这暗示人类同样存在一个代谢发育的"黄金窗口期"。出生后10天：决定一生血糖健康的关键期胰腺中的β细胞就像人体自带的"胰岛素工厂"，其数量在出生后经历爆发式增长。研究发现：小鼠β细胞增殖高峰集中在出生后10-20天（P10-P20）阶段，而此时肠道菌群也正经历剧烈变化：细菌多样性在P12到P20期间增加3倍，真菌Candida属在P12时占比达15%，到P20骤降至0.5%。
通过精准的抗生素干预实验，研究人员发现：在P10-P20窗口期使用抗真菌药物氟康唑（Fluconazole），β细胞质量减少28%，成年后补充微生物只能部分修复损伤，证明这个时期的微生物信号具有不可逆的编程作用，就像盖房子需要精准的施工时间表，代谢系统的发育也需要微生物在正确的时间传递正确的信号。在众多微生物中，一种名为都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的真菌作用显著。单联定植（Monoassociation）该真菌的无菌小鼠，β细胞质量提升42%，其促进效果甚至超过常见肠道细菌（如大肠杆菌Escherichia coli提升35%），在糖尿病模型（NOD小鼠）中，早期定植该真菌使雄性小鼠糖尿病发病率降低60%。更令人振奋的是治疗潜力：在β细胞损伤模型（链脲佐菌素STZ处理）中，补充C. dubliniensis使小鼠存活率提高75%，同时接受抗生素和该真菌的小鼠，β细胞质量完全恢复正常。这颠覆了我们对念珠菌的认知——某些菌株可能是代谢系统的天然保护者。
巨噬细胞：微生物刺激胰岛的接收器，该研究揭示了一个精妙的信号传递链条：微生物通过特定分子结构激活肠道免疫系统，胰岛驻留巨噬细胞（Islet-resident macrophages）数量在P10-P20期间增加2倍，巨噬细胞分泌生长因子，直接刺激β细胞增殖。清除巨噬细胞（Liposoma巨噬细胞细胞清除剂Clodronate Liposomes）后，都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的促β细胞效应完全消失。单细胞测序显示：微生物定植使胰岛巨噬细胞的MHC-II分子表达量提升50%这些细胞持续分泌IL-1β等因子，维持β细胞功能巨噬细胞就像微生物语言的接收器，把真菌信号转化为β细胞能理解的生长指令。
C. dubliniensis比常见的白色念珠菌（C. albicans）为什么更具保护性？秘密藏在细胞壁结构中：C. dubliniensis的甘露聚糖（Mannan）含量比C. albicans低40%，其几丁质（Chitin）层厚度减少30%，暴露出更多β-葡聚糖（β-glucan），改造甘露聚糖合成基因（Δoch突变株）后，促β细胞效果提升25%。通过图像流式细胞术（Image Flow Cytometry）可见：保护性菌株的酵母形态细胞占比达85%，而致病菌株更多呈现菌丝形态。细胞壁结构差异导致TLR2受体激活效率相差3倍，就像不同的门锁需要特定钥匙，细胞壁成分决定了微生物信号能否被正确识别。
研究结果的临床意义，对抗糖尿病的全新的治疗策略：1.新生儿微生物干预：对剖腹产婴儿补充特定真菌，使其糖尿病风险降低。2.抗生素使用后的修复：在儿童使用广谱抗生素后，针对性补充C. dubliniensis可预防代谢损伤。3.成人β细胞再生：在糖尿病小鼠模型中，该真菌促进β细胞再生的效果优于现有药物。
生命早期微生物意义重审：重新定义"健康微生物"--传统认为的"致病菌"可能在特定生命阶段发挥保护作用。精准时序干预--就像疫苗接种有时间表，未来或建立"微生物发育时钟"指导干预。跨代际健康影响--母亲阴道微生物（含Candida）可能通过分娩影响子代代谢。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除，频频登刊Cell，Nature和Science。在本研究中，作者使用的就是荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂，来证明巨噬细胞是响应真菌信号，刺激胰岛β细胞增殖的中间桥梁作用。如果您也在研究巨噬细胞，需要订购，就可以随时联系大中华独家代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献：
Jennifer Hampton Hill et al., Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development. Science387,eadn0953(2025). DOI:10.1126/science.adn0953
