2025年4月9日，美国布莱根妇女医院和哈佛医学院Vijay K. Kuchroo、Oleg Butovsky研究团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease”的研究性论文。该研究表明TIM-3会助力小胶质巨噬细胞的稳态与功能平衡，然而TIM-3也会阻止细胞清除毒性β-淀粉样蛋白（Aβ）的能力。因此对小胶质巨噬细胞来说，TIM-3更像一把“双刃剑”。研究在阿尔茨海默病（AD）小鼠中靶向敲除TIM-3编码基因Havcr2后，成功改善了小鼠的认知功能障碍，这也为全新的AD疗法研发提供了潜在的靶点。

TIM-3全称为T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年首次被发现，由Havcr2编码。这项新研究调查了TIM-3在小胶质细胞中的功能（TIM-3只在中枢神经系统的小胶质细胞中表达）。研究证实，TGFβ 信号是小胶质细胞中TIM-3 表达的关键诱导因素。TIM-3 通过其羧基末端与SMAD2 和 TGFBR2 相互作用。这种相互作用促进了TGFBR 介导的 SMAD2 磷酸化，从而增强了 TGFβ 信号，并维持了小胶质细胞的稳态。这一发现揭示了 TGFβ 信号与小胶质细胞中 TIM-3 之间一种此前未被认识的调节回路。

敲除Havcr2的小胶质细胞具有增强的吞噬能力，且基因表达特征与吞噬性小胶质细胞（phagocytosing microglia）一致。

在小胶质细胞中对 Havcr2 进行基因敲除会显著改变小胶质细胞的功能。这些 Havcr2 基因敲除的小胶质细胞表现出吞噬活性增强，吞噬作用是清除大脑中细胞碎片和病原体的关键过程。同时，它们呈现出神经退行性小胶质细胞表型（MGnD，也称为疾病相关小胶质细胞，DAM）的基因表达谱。这表明 TIM-3 在防止小胶质细胞转变为病理状态中起着至关重要的作用。

在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型（5×FAD 小鼠）中，对小胶质细胞进行 Havcr2 靶向敲除产生了有前景的结果。它减轻了认知障碍（阿尔茨海默病的一个标志性症状），并减少了淀粉样蛋白 -β 病理变化。淀粉样蛋白 -β 斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征，其积累与神经退行性变密切相关。淀粉样蛋白 -β 病理变化的减少表明，靶向小胶质细胞中的 TIM-3 可能是治疗阿尔茨海默病的一种潜在策略。

单核 RNA 测序和单细胞 RNA 测序进一步揭示了 Havcr2 基因敲除的小胶质细胞中的分子变化。在 Havcr2 基因敲除的 5×FAD 小鼠中，鉴定出了一个 MGnD 小胶质细胞亚群。这些小胶质细胞表现出促吞噬和抗炎基因的表达增加，而促炎基因的表达减少。这种独特的基因表达模式可能有助于解释在这些小鼠中观察到的认知功能改善和淀粉样蛋白 -β 病理变化减少的现象。

总之，这些发现证实了 TIM-3 是通过与 TGFβ 信号通路相互作用来调节小胶质细胞稳态的关键介质。靶向小胶质细胞的 TIM-3在治疗阿尔茨海默病方面具有巨大的潜力。通过调节 TIM-3，有可能恢复小胶质细胞的功能，减少淀粉样蛋白 -β 斑块的积累，并最终减缓阿尔茨海默病的进展。这项研究为免疫检查点分子在小胶质细胞中的作用提供了有价值的见解，并为开发治疗神经退行性疾病的新疗法指明了新方向。

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