2024年6月27日，波士顿儿童医院神经生物学中心的Beth Stevens团队的研究人员，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“ Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain”的研究性论文。研究人员发现小胶质细胞来源的C1q通过整合到神经元核糖核蛋白（RNP）复合物中，以相分离方式调节特定mRNA的翻译，影响衰老大脑的蛋白稳态和认知功能。

小胶质细胞在中枢神经系统（CNS）中的作用越来越被认为是维持大脑健康和功能的关键。作为大脑中的常驻巨噬细胞，小胶质细胞参与了许多过程，包括免疫监测、突触修剪和对损伤或疾病的反应。神经免疫相互作用介导细胞间通讯，是大脑关键功能的基础。小胶质细胞是中枢神经系统中的巨噬细胞，通过直接的物理相互作用和分子的分泌来调节大脑。一种这样的分泌因子，补体蛋白C1q，在发育和疾病模型中都有助于补体介导的突触消除，但大脑C1q蛋白水平在整个衰老过程中显著增加。

C1q作为经典补体途径的启动分子，可介导发育和疾病相关的突触修剪。有意思的是，在衰老的人类和啮齿动物大脑中，C1q蛋白水平显著上调，而其他补体蛋白则保持较低水平，表明C1q可能存在不通过经典补体途径、且年龄依赖性的功能。在衰老过程中，C1q累积在整个大脑实质、突触和GABA能中间神经元。C1q缺失的小鼠（C1qKO）海马脑区中突触可塑性增强，并改善认知和记忆衰退，但敲除C1q增强可塑性并不通过补体途径介导的突触修剪。在衰老动物的皮质中发现，C1q分布在神经元突触末端、轴突和树突内，提示C1q的年龄依赖性的功能可能通过神经元介导。

在发育期（5天）、成年期（2-3个月）和老年期（1年）的小鼠中分离突触体，用C1q抗体免疫沉淀（C1q-IP）后进行质谱分析，发现C1q蛋白相互作用在衰老过程中发生了显著变化，具体表现为，在发育过程中C1q主要与细胞外的功能蛋白相互作用，而在衰老过程C1q主要与细胞内的活性蛋白相互作用。进一步实验发现，C1q富集在核糖体，并与核糖体蛋白RPL10a相互作用。免疫荧光发现神经元胞体内有明显的点状C1q信号，并且，C1q信号以衰老依赖的方式，更多地定位于神经元。使用神经元荧光标记核糖体的小鼠，检测神经元内C1q与RNP复合物的相互作用，发现C1q信号与神经元RNP复合物共定位。

这些发现的意义在于，作者揭示了一种新的，小胶质细胞来源的C1q影响神经元功能的机制。通过整合到RNP复合物中，C1q可能能够调节特定mRNA的翻译，从而影响对神经元健康和可塑性至关重要的蛋白质的产生。这可能对理解与年龄相关的认知能力下降和神经退行性疾病有意义，因为在这些疾病中经常观察到蛋白质稳态的破坏。

总之，这项研究的发现描绘了小胶质细胞和神经元之间动态相互作用的画面，其中C1q是免疫系统和神经元系统之间的桥梁。C1q在神经元RNP复合物中的年龄依赖性积累及其对蛋白质稳态的影响突出了小胶质细胞在一生中影响神经元健康和功能的潜力。这些见解为理解和潜在干预与年龄相关的认知能力下降和神经退行性疾病开辟了新的途径。

原始文献

Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00639-1