2024年6月5日，弗朗西斯-克里克研究所、伦敦大学学院和帝国理工学院的研究人员，在国际知名期刊Nature（IF：64.8）发表了题为“ A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”的研究性论文。研究人员发现与炎性疾病相关的基因区段（chr21q22）如何通过ETS2基因调控人类炎症性巨噬细胞的活性，参与疾病的发生发展，并阐明和验证了ETS2基因及其调控基因的空间表达模式与疾病机制之间的联系，为未来的药物开发提供了新的靶点。这项研究对于理解炎症性疾病的分子机制以及开发新的治疗方法具有重要意义。

染色体21q22上的一个间区区域（chr21q22）与五种炎症性疾病有关，这个区域因为缺乏编码基因，最初被认为是“基因沙漠”，但常常包含基因组关联研究（GWASs）的显著位点。为了探索共同的疾病机制，研究者们进行了共定位分析，并确认了每种疾病的遗传基础是相同的，这意味着存在一个或多个共同的因果变异，以及一个共享的分子效应。

由于这些异质性疾病都是免疫介导的，研究者们推断这个位点必须包含一个在免疫细胞中发挥作用的远端增强子。通过分析H3K27ac染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据，研究者们在这个位点鉴定了一个单核细胞/巨噬细胞特异性的增强子。研究者们接下来试图确定这个增强子调控的基因。虽然相关的位点没有编码基因，但之前的研究已经突出了几个附近的候选基因，包括PSMG1、BRWD1和ETS2。利用人类单核细胞的启动子捕获Hi-C和表达定量位点（eQTL）数据，研究者们发现疾病相关的位点与ETS2的启动子有物理交互，并且风险等位基因与ETS2表达升高有关。通过CRISPR-Cas9技术删除chr21q22增强子区域后，研究者们发现单核细胞在受到炎症配体刺激时，ETS2的上调表达显著减少，证实了这一多效性位点包含一个远端的ETS2增强子。

ETS2 orchestrates macrophage inflammatory responses

为了更好地描述这种反应，研究者们进行了RNA测序，并重新审视了需要ETS2的炎症通路。值得注意的是，所有这些通路——包括巨噬细胞激活、细胞因子产生、ROS产生、吞噬作用和迁移——都以剂量依赖的方式被ETS2过表达诱导，当转染更多的ETS2 mRNA时，每个途径的富集程度都更大。这表明ETS2在人类巨噬细胞中既是炎症反应的必要条件，也是充分条件，它是效应器功能的核心调节因子，其失调与疾病直接相关。

原始文献

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07501-1.