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《Science》: 巨噬细胞对IL-4的不同应答取决于被吞噬的凋亡细胞类型

作者:   发布于:2024年05月18日  点击量:124

2024年4月5日,德国汉堡大学医学中心(University Medical Center Hamburg-Eppendorf)Lidia Bosurgi教授团队,在国际知名期刊Science(IF=56.9)在线发表题为:Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的论文。 作者认为凋亡细胞的细胞特性有助于巨噬细胞基因的表达和功能。这强调了组织环境中凋亡细胞的身份可能是巨噬细胞功能多样性的额外触发因素。此外,作者的研究结果强调了选择性巨噬细胞处理作为提高基于巨噬细胞的细胞治疗有效性的潜力。

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巨噬细胞是清除凋亡细胞所必需的功能异质性细胞。凋亡细胞具有同质性特征,我们容易忽略了其原有的细胞系特征。我们发现,在白细胞介素-4(IL-4)富集的环境中,巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的感应会触发其组织重塑特征。吞噬凋亡的肝细胞促进了耐受表型,而吞噬T细胞对IL-4诱导的基因表达几乎没有影响。在寄生虫诱导的小鼠病理模型中,转移以IL-4和凋亡的中性粒细胞为条件的巨噬细胞可促进寄生虫卵的清除。凋亡中性粒细胞和部分T细胞(而非肝细胞)摄取所需的吞噬受体被敲除,会加剧蠕虫感染。这些研究结果表明,凋亡细胞的特性可能有助于巨噬细胞中不同的IL-4驱动免疫程序的发展。

巨噬细胞根据它们的局部组织信号获得特定的特征和功能。在每个组织内,巨噬细胞不断暴露于大量濒临死亡的细胞中,需要清除这些细胞以维持体内平衡,还会导致巨噬细胞活化状态改变。这种改变尤其发生在IL-4主导的环境中,凋亡细胞在调节巨噬细胞对典型 II型细胞因子的反应中发挥着关键作用,从而获得 IL-4 诱导的组织重塑。不同的细胞谱系经历细胞凋亡,可能向周围环境传递不同的信号。 但是目前尚不清楚凋亡细胞传递的信号是否来源于不同细胞谱系的细胞,并且可能对巨噬细胞的活化产生不同的影响,有助于巨噬细胞功能的多样化。



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作者首先分析了骨髓源性巨噬细胞的转录组学和表型特征。将巨噬细胞暴露于体外富含IL-4以及经历不同种类凋亡细胞的环境,包括凋亡的T细胞,肝脏细胞和中性粒细胞,再检测不同刺激条件下的细胞群转录组特征。 作者利用这些结果来生成吞噬凋亡细胞的骨髓巨噬细胞的特征谱。此外,作者结合使用体外和体内方法来确定在摄取特定凋亡细胞群期间优先参与的吞噬细胞受体,并评估它们对血吸虫感染结果的影响。

分析结果发现,骨髓源性巨噬细胞中 IL-4 诱导的基因组特征因所刺激的凋亡细胞的种类而异。凋亡中性粒细胞的摄取诱导了巨噬细胞的组织重塑,而凋亡肝细胞的感知促进了免疫抑制或耐受性表型。 凋亡T细胞的吞噬作用仅轻微改变巨噬细胞对 IL-4 的反应。 这些独特的特征也在从血吸虫感染的小鼠中分离出的肝骨髓细胞中得到了验证。 通过暴露于凋亡的中性粒细胞(而不是其他凋亡细胞)在体外重新编程的巨噬细胞的过继转移实验分析发现,重编程的巨噬细胞改善了血吸虫感染的结果。

巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力取决于吞噬细胞受体的参与。 作者发现巨噬细胞需要不同的吞噬细胞受体才能吞噬特定类型的凋亡细胞。 通过这些受体发出的信号可能是调节巨噬细胞中不同基因表达特征获取的潜在机制。 分析发现吞噬细胞受体 AXL 和 MERTK 是摄取凋亡中性粒细胞和 T胸腺细胞所必需的,肝细胞则不需要。 因此,AXL 和 MERTK 依赖性吞噬作用控制了宿主对血吸虫感染的反应,总体上有助于寄生虫卵的清除。


原始文献:

IMKE LIEBOLD, et al. Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo7027.