2024年11月27日，奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所（Research Institute of Molecular Pathology简称IMP）及其团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity”的研究性论文。该研究发现，发现肿瘤中的髓系细胞组分发生了重编程，与未经治疗肿瘤（NTT）相比，已经耐药肿瘤（RTT）中的单核细胞减少，而免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增加。炎性单核细胞通过“交叉穿戴”（cross-dressing）机制，获取肿瘤细胞的抗原并激活T细胞，从而推动抗肿瘤免疫反应的发生。而且与DCs主要进行交叉呈递抗原不同，单核细胞激活CD8+T细胞的机制主要是“MHC变装”（cross-dressing），即从癌细胞处直接捕获MHC I类分子-肽复合体，再呈递给CD8+T细胞激活免疫应答。当然，癌细胞一向是不会老实束手被擒的，它们也会通过激活MAPK信号通路，下调I型干扰素（IFN-I）应答和分泌更多前列腺素E2（PGE2）这两种手段，来反制单核细胞功能、限制CD8+T细胞的激活。如果能反过来破解癌细胞的这两招，就能有效激活CD8+T细胞，助力免疫治疗。
肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）由肿瘤细胞和各种免疫细胞共同构成，是一个动态且复杂的微生态系统。在这里，CD8+ T细胞通过初始激活和局部再激活，获得对抗肿瘤的持续能力。然而，这种再激活过程需要特定的免疫细胞参与和支持，才能有效遏制肿瘤的生长。在抗肿瘤免疫应答的过程中，CD8+T细胞并不是“一次激活、长期有效”一劳永逸的，虽然在肿瘤引流淋巴结内被DCs等抗原呈递细胞激活后，CD8+T细胞浸润到肿瘤部位时大多已做好了战斗准备，但要想维持高昂的战斗力，CD8+T细胞往往还需要肿瘤微环境中其它免疫细胞的“再刺激”（restimulation），而参与该过程的免疫细胞类型此前并不明确。这也就是奥地利研究者们本次研究的切入点，研究者们选择以BRAF V600E突变型黑色素瘤作为研究对象，这类肿瘤在对现有靶向治疗（BRAFi+MEKi）逐步产生获得性耐药的同时，肿瘤微环境也会转变为免疫逃逸性，导致对免疫治疗的“交叉耐药”。初步实验的结论与既往探索一致，即在体外实验中面对已激活的肿瘤特异性CD8+T细胞面前，未经治疗（NTT）或已经耐药（RTT）的黑色素瘤细胞都无法抵御杀伤，但实验换到模型小鼠体内进行时，CD8+T细胞就无法清除RTT肿瘤，而肿瘤微环境中发生的相应改变，则是单核细胞占比显著减少，免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）大增，与NTT肿瘤微环境中单核细胞占免疫细胞比例最多就完全不同。
本研究，炎性单核细胞也在T细胞的再激活中发挥着至关重要的作用。针对YUMM1.7小鼠黑色素瘤模型的实验表明，在未经靶向NTT治疗的肿瘤中，炎性单核细胞在肿瘤微环境中的比例高达40%，而在耐药性肿瘤RTT中则显著下降到10%左右。这种差异性表明，炎性单核细胞在维持肿瘤局部免疫反应中具有不可或缺的作用。炎性单核细胞通过“交叉穿戴”（cross-dressing）机制，从肿瘤细胞上获取并展示肽-MHC-I复合物，以此来激活CD8+ T细胞。在NTT（未经治疗）肿瘤中，实验发现肿瘤特异性CD8+ T细胞与炎性单核细胞之间形成了多细胞聚集体。这种接触导致80%以上的T细胞上调Nur77，这是T细胞受体（TCR）活化的标志。然而，在耐药性肿瘤中，这一比例大幅下降至20%。这些数据清晰地表明，炎性单核细胞在维持T细胞活化状态中扮演了重要角色。深入研究发现，肿瘤细胞内MAPK信号通路的过度激活是这一机制受抑的主要原因。具体来说，MAPK信号的异常激活会抑制Ⅰ型干扰素（type I interferon, IFN-I）的产生（降低70%），并增加前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）的分泌（增加约2.5倍）。PGE2不仅直接抑制了炎性单核细胞的功能，还阻断了它们与T细胞之间的有效相互作用，从而显著削弱了T细胞的再激活能力。
为了更好地理解炎性单核细胞在肿瘤免疫中的作用，研究者们还分析了这些细胞在不同肿瘤发展阶段的动态行为。在肿瘤的早期阶段，炎性单核细胞通过释放趋化因子来招募其他免疫细胞，而在肿瘤的晚期，它们的功能逐渐转向直接递呈抗原并激活局部的T细胞。这种功能的动态变化使炎性单核细胞能够根据肿瘤微环境的需求做出相应调整，极大地影响了整体的免疫应答效果。在肿瘤微环境中，免疫细胞间的协作决定了抗肿瘤免疫反应的强度和持续性。CD8+ T细胞需要与炎性单核细胞的直接相互作用，才能有效地重新获得杀伤肿瘤细胞的能力。研究发现，这种直接接触不仅是细胞之间的物理接触，更是一系列复杂信号传导的结果，涉及抗原呈递、共刺激信号以及局部免疫因子的调控。因此，炎性单核细胞的存在与功能状态对维持肿瘤内的免疫平衡具有关键作用。
癌细胞通过抑制单核细胞介导的T细胞再激活来逃避免疫监视，这一发现揭示了肿瘤微环境中复杂且动态的免疫逃逸机制。通过调节IFN-I和PGE2这两个重要的信号因子，可以开发出更加有效的组合免疫疗法，使癌症治疗不仅局限于传统的放化疗和手术干预，而是通过增强机体的免疫反应实现更持久的抗肿瘤效果。这项研究为理解癌症的免疫逃逸机制提供了新的见解，也为未来癌症免疫治疗的创新指明了方向。未来的研究可以更加集中于如何优化炎性单核细胞的功能，如何通过调节肿瘤细胞释放的信号来进一步提高T细胞的激活效率。这些发现为个性化治疗提供了新的视角，使得单核细胞有望成为促进免疫治疗的靶点，并有可能使受与黑色素瘤分子途径相似的癌症影响的广泛患者受益。这些癌症包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
该研究还显示了癌细胞是如何通过使T细胞难以保持激活状态并有效发挥作用来逃避免疫的。癌细胞会增加前列腺素E2（prostaglandin E2）分子的产生，这种分子会阻止单核细胞和树突状细胞的活动。同时，癌细胞会减少刺激免疫活动的干扰素（interferons）分子的产生，从而进一步削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。Guillem Estivill解释说：“我们已经看到，通过激活单核细胞，恢复这些分子的水平可以使T细胞恢复其杀死癌症的作用。”基于这一发现，一种有希望的策略是使用COX抑制剂（COX inhibitors），如阿司匹林药物（aspirin—drugs），阻断环氧化酶（cyclooxygenase简称COX）的酶，这种酶负责产生引起炎症的分子，如前列腺素E2（prostaglandin E2）。此外，刺激干扰素的产生可以增强免疫系统对抗癌症的能力。这些方法可以与现有的免疫疗法相结合，为目前对治疗有抗药性的癌症提供新的工具。
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原始文献
Elewaut A, Estivill G, Bayerl F, et al. Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity. Nature, 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08257-4
