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《Nature》:重编程巨噬细胞线粒体促进糖皮质激素的抗炎作用

作者:   发布于:2024年05月18日  点击量:135

2024年4月10日,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Gerhard Krönke教授团队,在国际知名期刊Nature(IF:64.8)发表了题为“ Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids”的研究性论文。作者发现糖皮质激素(GC)受体与丙酮酸脱氢酶复合物存在相互作用,使促炎性巨噬细胞中三羧酸循环(TCA)加速和反常流动,导致抗炎代谢产物衣康酸的持续产生,从而抑制炎症反应。而阻断TCA循环或利用遗传调控体系使乌头酸脱羧酶1(衣康酸合成的限速酶)缺陷会干扰糖皮质激素的抗炎作用。作者的发现为糖皮质激素的抗炎特性提供了重要的见解,并对设计新类别的抗炎药物具有实质性的意义。

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糖皮质激素(GC)是广谱免疫介导炎症性疾病的主要治疗药物。然而,其抗炎作用的分子机制仍不完全清楚。糖皮质激素(GC)是各种免疫介导的炎症性疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等治疗的必要组成成分。基于GC的治疗方案的一个主要缺点是具有严重的副作用,如获得感染、胰岛素抵抗或骨质疏松的风险增加,这种情况限制了GC的长期使用,并强调了更深入地了解其分子作用机制的重要性和必要性。

糖皮质激素GC与细胞质GC受体(GR)的结合会导致GR发生核转位,并与特异性应答元件结合,激活转录因子,驱动靶基因的表达。然而,这种GR介导的转录激活并不能完全解释GC在先天性免疫系统中发挥的抗炎作用。GC也具有各种不确定的跨抑制作用,据报道涉及GR介导的转录因子和信号分子的栓系和阻断,导致炎症反应被抑制。

衣康酸是人体线粒体自然产生的具有抗炎作用的物质,巨噬细胞在激活初期会大量生成衣康酸,以此确保炎症反应在适当的时间逐渐消退。然而,在长时间炎症刺激下,线粒体因战斗模式的持续而无法提供充足的动力来维持衣康酸的生成,导致其分泌逐渐减少直至停止,而这可能造成慢性炎症的持续存在。糖皮质激素通过重新编程线粒体功能,促进了巨噬细胞内衣康酸的生成,从而恢复了其抗炎效果。

利用哮喘和类风湿关节炎的动物模型,研究人员能够证明糖皮质激素的抗炎作用在多大程度上取决于衣康酸。糖皮质激素对不能产生衣康酸的动物没有作用。那么,如果衣康酸介导可的松的免疫抑制作用,是不是可以直接使用衣康酸来代替糖皮质激素呢?不幸的是,衣康酸并不是一种特别理想的抗炎药物,因为它不稳定,而且由于它的高反应性,如果全身给药,可能会产生副作用。除此之外,作者认为人体内的过程要比小鼠体内的过程复杂一些。因此,他们的计划是寻找新的合成化合物,它们在重塑免疫细胞内的线粒体代谢方面与糖皮质激素一样有效,但副作用更小,也不那么严重。



原始文献

Auger, JP., Zimmermann, M., Faas, M. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids

Nature 629, 184–192 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07282-7