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《Nature》:巨噬细胞干扰素应答的维稳者--延胡索酸水化酶

作者:   发布于:2023年08月09日  点击量:576

2023年3月8日,Nature。爱尔兰三一生物医学研究所(TBSI)的Alexander Hooftman,Dylan G. Ryan和Luke A. J. O’Neill合作,在Nature上发表了题为Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production的研究论文。作者利用代谢组学和同位素示踪,作者发现脂多糖刺激能诱发炎症性天门冬氨酸-精氨酸流动,使得细胞质的延胡索酸水平升高,三羧酸循环(TCA)酶延胡索酸水化酶(fumarate hydratase,FH)的敲除进一步提升了延胡索酸水平。RNA测序和蛋白组学分析显示,急性 FH 抑制后会抑制白细胞介素 10(IL-10) 的表达,导致肿瘤坏死因子(TNF-a)和干扰素-β(IFN-β)的水平上升。文章证明FH在维持巨噬细胞细胞因子和干扰素应答稳态中的保护性作用。


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论文发现,LPS脂多糖刺激会导致细胞质中的延胡索酸水平升高。这种刺激长期存在还会抑制FH,进一步提升细胞内延胡索酸水平,抑制线粒体呼吸,从而产生强烈的炎症反应。急性 FH 抑制会抑制白细胞介素 10 的表达,导致肿瘤坏死因子和干扰素-β的水平升高。当 FH 在长时间的脂多糖刺激后受到抑制时,这种效应会不断重演。

作者Christian Peace说,“我们在延胡索酸水合酶和介导炎症性疾病的细胞因子之间建立了一个重要的联系。我们发现当延胡索酸水合酶受到抑制时,RNA从巨噬细胞的线粒体中释放出来,可以与关键蛋白‘MDA5’和‘TLR7’结合,引发细胞因子的释放,从而使炎症恶化。这一过程在治疗上有可能成为一种新的治疗靶点。”

延胡索酸水合酶已被发现在败血症模型中受到抑制,其中败血症是一种经常致命的系统性炎症,在细菌和病毒感染期间可能发生。同样,在系统性红斑狼疮患者的血液样本中,延胡索酸水合酶急剧减少。这表明该过程在人类疾病中具有潜在的致病作用。总之研究者确定 FH 有助于维持正常的巨噬细胞状态和干扰素反应,可以借此机制来为治疗像系统性红斑狼疮这样的致命自身免疫性疾病提供新的思路和前景。


原文链接:Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production


背景知识加油站

延胡索酸水合酶(或称延胡索酸酶),英文fumarate hydratase (FH)是一种催化延胡索酸(即反丁烯二酸)以及苹果酸之间水合/脱水的可逆反应。延胡索酸酶可分为线粒体内以及细胞质中两种,其中线粒体延胡索酸酶参与柠檬酸循环、或称三羧酸循环,而细胞质延胡索酸酶则参与了氨基酸和延胡索酸的代谢合成。 延胡索酸酶参与了柠檬酸循环以及还原型柠檬酸循环两种代谢路径。


延胡索酸,又名反丁烯二酸、富马酸、紫堇酸,化学式为C4H4O4,是由丁烯衍生出的羧酸。最简单的不饱和二元羧酸。最早从延胡索中发现。