2026年1月21日，美国约翰霍普金斯大学Erika L. Pearce、Daniel J. Puleston团队，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS”的研究性论文。该研究证实，脱氧羟腐胺合成酶（Deoxyhypusine synthase：DHPS）是单核细胞向组织驻留巨噬细胞（Tissue-resident macrophage：RTM）分化及维持所必需的关键酶。DHPS介导了翻译起始因子5A（eukaryotic translation initiation factor 5A：eIF5A）的亚精胺（Spermidine）依赖性羟腐胺修饰（hypusination）。在髓系细胞特异性敲除DHPS的小鼠（Dhps-ΔM小鼠）中，研究者观察到跨多种组织：包括腹膜、肺、肝、心脏、脑、脾脏和肾脏的成熟RTM存在全局性缺陷。这些组织中尽管存在F4/80阳性的巨噬细胞，但缺乏TIM-4、Siglec-F、CX3CR1等标志性RTM亚群。这种缺陷并非由于巨噬细胞完全缺失，而是表现为向成熟RTM表型分化的阻滞。从而系统的揭示了脱氧羟腐胺合成酶（deoxyhypusine synthase, DHPS）在单核细胞向组织驻留巨噬细胞（RTM）分化及其稳态维持中的核心调控作用。
组织驻留巨噬细胞（RTM）几乎存在于机体所有组织，其大多数在胚胎发育初期已经定植，其分化过程及长期组织驻留依赖特定的分子网络调控机制。正常状况下，通过局部自我更新，并通过清除死亡细胞和碎片来调节组织稳态。但是，在组织损伤应激时，骨髓来源的单核细胞进入组织并分化为RTM，以修复组织并补充生态位中的巨噬细胞。控制单核细胞向RTM转变以及跨多个不同组织成熟RTM维持的普适性细胞内在机制尚不清楚。该研究正是试图找到单核细胞向组织驻留巨噬细胞转变的开关。
多胺（Polyamines）是一类含有两个或多个氨基的脂肪族含氮化合物，主要包括以下三种：腐胺（Putrescine, Put），亚精胺（Spermidine, Spd），精胺（Spermine, Spm）。其生物合成以鸟氨酸和精氨酸为前体，通过鸟氨酸脱羧酶与精氨酸脱羧酶催化生成腐胺，后续经氨丙基转移形成亚精胺和精胺。
亚精胺（Spermidine），是显微镜之父的列文虎克于1678年在观察精液（Sperm）样本的过程中发现。200年后被德国科学家Ladanburg正式命名Spermidine。亚精胺（Spermidine）是真核翻译起始因子5A (eIF5A)保守赖氨酸(K50)残基羟丁赖氨酸修饰（hypusination）的关键前体。Hypusine于1971年首次从牛脑提取物中分离出来。Hypusine是真核翻译起始因子5A (eIF5A)赖氨酸残基通过脱氧hypusine合酶(DHPS) 和脱氧hypusine羟化酶(DOHH) 的酶促反应生成的。elF5A是目前已知的在保守赖氨酸残基处进行翻译后修饰生成Hypusine的唯一蛋白。
多胺生物合成与eIF5a羟脯氨酸化途径
研究人员首先构建了LysM-Cre介导的髓系特异性Dhps基因敲除小鼠（Dhps-ΔM），实现单核细胞及巨噬细胞谱系中DHPS蛋白的条件性缺失。联合Rosa26-YFP报告系统与CX3CR1-CreERT2诱导型重组系统，通过他莫昔芬诱导实现时空特异性基因敲除，并示踪单核细胞来源巨噬细胞的谱系命运。采用流式细胞术定量分析腹腔、肺、肝、心、脑、脾、肾等组织中巨噬细胞亚群的分布，评估DHPS缺失对组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophage, RTM）稳态的影响。
DHPS缺失导致全身性组织驻留巨噬细胞（RTM）数量显著减少
研究人员寻找DHPS缺失导致全身性组织驻留巨噬细胞（RTM）数量显著减少的原因。发现DHPS缺失的巨噬细胞中Ki67⁺细胞比例显著降低，同时cleaved caspase-3蛋白表达水平升高，这表明细胞周期进程受抑且凋亡活性增强；在IL-4刺激条件下，DHPS缺失巨噬细胞的增殖反应显著减弱，表现为细胞数量扩增幅度及Ki67⁺比例均低于野生型对照。此外，骨髓嵌合体实验显示，Dhps-ΔM 小鼠中的 RTM 缺陷源于巨噬细胞在组织中的存活能力差，从而导致持续的单核细胞涌入。进一步，研究人员使用荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂ClodronateLiposomes（CL，货号C-005）“腾笼换鸟”，即向小鼠气管注射了氯膦酸脂质体（CL）以清除肺脏组织驻留巨噬细胞（RTM）：肺泡巨噬细胞（AM），腾出生态位（Niche），为了捕捉急性巨噬细胞清除后 RTM生态变化。在对照小鼠中，CL 导致巨噬细胞迅速耗竭，随后单核细胞被招募并随时间分化为 SIGLEC-F CD11b^low 肺泡巨噬细胞。然而在 Dhps-ΔM 小鼠中，单核细胞进入并分化为持续存在的 CD64 CD11c^+ 巨噬细胞群体，但未能重新建立局部 SIGLEC-F CD11b^low 肺 RTM 储备。另外还可见 CD11b Ly6c^+ 单核细胞持续涌入。进一步在腹膜中验证肺脏的发现，在对照小鼠中，腹腔注射（i.p.）CL 迅速耗竭腹膜巨噬细胞，随后单核细胞被招募并分化为巨噬细胞。然而在 Dhps-ΔM 小鼠中，CL 处理后单核细胞在组织中持续存在，但未能重新建立局部 RTM 群体。总体来看，这些数据表明，DHPS 缺失的多种 RTM 群体的组织驻留潜力崩溃，导致持续但终究徒劳的单核细胞浸润以恢复 RTM 储备。
进一步的研究发现，成熟的RTM自身的持续生存也依赖于DHPS。利用CX3CR1–ERT2cre诱导性敲除系统在成年小鼠中急性删除成熟肾脏RTM、心脏RTM和小胶质细胞中的DHPS，会导致这些已建立的RTM群体数量逐渐减少，并伴随caspase-3活性增加，表明其生存能力受损。DHPS缺失导致的RTM分化阻滞和功能失常直接影响了组织的稳态维持。DHPS缺失的肺泡巨噬细胞清除表面活性物质的能力受损，导致小鼠随着周龄增长出现肺泡蛋白沉积症，并伴有肺部免疫细胞浸润增加。体外和体内实验均显示，DHPS缺失的巨噬细胞对凋亡细胞和应激红细胞的清除能力（efferocytosis）下降。在肝脏中，研究人员使用荷兰Liposoma的ClodronateLiposomes巨噬细胞清除剂急性耗竭巨噬细胞后，DHPS缺陷小鼠表现出更严重的组织病理学损伤，包括充血、窦状隙异常、内皮剥离及广泛坏死，提示其组织稳态修复能力严重受损。
腹腔注射Liposoma的巨噬细胞清除剂CL快速有效的清除肝脏RTM
CL急性清除RTM后，DHPS缺陷小鼠的肝脏表现出更严重的组织病理学损伤，提示其组织稳态修复能力严重受损
总之，该研究证实，即单核细胞与组织微环境的相互作用是驱动其分化为RTM的关键初始步骤。多胺-羟腐胺代谢轴作为一个细胞内在的调控节点。DHPS通过催化eIF5A羟脯氨酸化修饰，选择性促进黏附分子与信号转导相关mRNA的翻译，从而驱动单核细胞向功能性组织驻留巨噬细胞（RTM）的分化及其在组织中的长期驻留。DHPS缺失导致RTM分化阻滞、导致巨噬细胞滞留在未完全分化的状态。RTM存活率下降及稳态功能丧失，最终引发组织微环境失衡与慢性炎症。该发现揭示了跨组织保守的RTM发育核心通路，不仅深化了对巨噬细胞命运决定机制的理解，也为理解巨噬细胞在组织健康、损伤修复及衰老（亚精胺改善衰老）相关疾病中的作用提供了新的视角。靶向DHPS/eIF5A翻译调控轴干预免疫稳态相关疾病提供了新的治疗靶点。
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原始文献
Carrizo, G.E., Lin, P., Lee, S.H. et al. The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09972-2
