2025年12月11日，魏茨曼科学研究所Ido Amit，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Macrophage-targeted mmunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy”的研究性论文。该研究开发了一类名为“髓系靶向免疫细胞因子与NK/T细胞增强剂（Myeloid-targeted immunocytokinesand natural killer (NK)/T cell enhancers，MiTEs）”的新型条件性激活免疫细胞因子，通过同时拮抗肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的关键检查点TREM2，并在肿瘤局部特异性释放IL-2超级激动剂，实现了对髓系和淋巴细胞的高效协同重编程。同时表明，MiTEs在多种临床前肿瘤模型中展现出卓越的疗效和安全性，并能与PD-1或CTLA-4抗体协同增效，为克服以免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性提供了新的治疗策略和思路。
髓系细胞上表达的触发受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2：TREM2）是一种免疫球蛋白超家族的细胞表面受体。TREM2存在于各种组织巨噬细胞中，例如中枢神经系统小胶质细胞、骨破骨细胞、肺泡巨噬细胞、腹膜巨噬细胞和肠道巨噬细胞。TREM2也存在于培养的骨髓来源巨噬细胞和单核细胞来源的树突状细胞上。一些研究已经发现TREM2的一个罕见变异是阿尔茨海默病（AD）的风险因素，AD是最常见的晚发性痴呆形式。TREM2的胞外区含有单一的免疫球蛋白超家族结构域，并能结合多阴离子配体，如细菌脂多糖（LPS）和磷脂。当配体结合时，TREM2通过一个适配蛋白DAP12（也称为TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白，TYROBP）传递细胞内信号，该适配蛋白与TREM2的跨膜区域相关联，并通过其胞质内免疫受体酪氨酸基活化基序（ITAMs）招募酪氨酸激酶SYK。TREM2是小鼠模型和人类肿瘤中肿瘤浸润巨噬细胞的一种促肿瘤标志物，针对TREM2可以抑制肿瘤生长，提高检查点阻断治疗的疗效，同时重塑肿瘤浸润巨噬细胞的环境。
免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法为代表的癌症免疫疗法在临床治疗中取得了突破性进展。但是，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制性细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages ：TAMs），是导致许多患者治疗无效或复发的主要原因之一。TAMs通过多种机制抑制T细胞和NK细胞的活性，促进肿瘤免疫逃逸。虽然靶向TAMs的单一疗法在临床试验中显示出良好的安全性，但其疗效有限，亟需能够同时调控髓系和淋巴细胞的新型协同治疗策略。髓系细胞上表达的触发受体2（TREM2）的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）中关键的免疫抑制细胞，驱动肿瘤进展，导致癌症患者预后不良。由于它们的关键作用，TAM已成为免疫治疗的一个有希望的靶点。在Cell这篇研究论文中，研究人员开了新的协同免疫模式治疗策略。
研究人员开发了：myeloid-targeted immunocytokines and natural killer (NK)/T cell enhancers (MiTEs)，骨髓靶向免疫细胞因子和自然杀伤(NK)/T细胞增强剂（MiTEs），利用骨髓和淋巴细胞协同作用进行免疫治疗。MiTEs是具有肿瘤特异性激活的反式免疫细胞因子，MiTEs的结构设计可以拆解为三个模块。引导模块：抗TREM2抗体，负责将药物运输到TREM2+ TAMs表面。药物模块：IL-2 Superkine（IL-2SK），负责激活效应T细胞和NK细胞。保险模块：研究人员在IL-2SK的活性位点上装上了一个遮蔽域（Masking domain，即IL-2Rβ的胞外域），这个遮蔽域通过一段特殊的肽链连接在抗体上。只要遮蔽域存在，IL-2就无法与其受体结合，药物在血液循环中就是无法发挥功能的。而那段连接肽链，被设计为一种特定蛋白酶的底物。
MiTEs的三部分结构组成
通过对人类癌症图谱和健康组织的广泛筛选和单细胞数据显示，MMP14（（Matrix Metalloprotease 14））在肿瘤TAMs中的表达水平远高于单核细胞或其他免疫细胞，且在健康组织中的活性极低。更重要的是，免疫荧光染色证实，MMP14与TREM2在肿瘤空间上存在极高的共定位。MiTEs进入血液，由于IL-2被遮蔽，对全身无毒；抗TREM2抗体牵引药物富集到肿瘤局部的TAMs表面；TAMs表面高表达的MMP14像剪刀一样切断连接肽；遮蔽域脱落，高活性的IL-2在肿瘤局部释放，直接激活近在咫尺的T细胞和NK细胞。可以通过TREM2拮抗和通过白细胞介素(IL)-2激活细胞毒性效应细胞双重靶向TAM和淋巴细胞。为了避免脱靶毒性，MiTEs含有IL-2掩膜片段，该片段被TAM特异性蛋白酶切割。MiTEs在临床前肿瘤模型中通过跨越TAM、T和NK细胞区室的广泛免疫重编程显示出很高的疗效。MiTEs通过诱导强效多轴抗肿瘤免疫，同时将毒性降至最低，显示出治疗实体癌的变革性潜力。
MMP14高表达在TAMs
为了探究背后的机制，研究人员对治疗后第11天的小鼠肿瘤进行了单细胞测序。结果显示，MiTE-144重塑TAMs。在治疗组中，那些表达 TREM2、Mmp14 以及免疫抑制基因的TAMs群体大幅减少。取而代之的是一群高表达 S100a8、Il1b 等基因的促炎性单核细胞样巨噬细胞（Monocyte-like macrophages）。同时，树突状细胞（DCs）也被激活，负责抗原交叉呈递的基因（如 MHC class I, Irf8）表达上调。在MiTE-144治疗组，尤其是联合治疗组中，CD8+ T细胞和NK细胞的数量显著增加。T细胞表现出强烈的增殖（Mki67+）和细胞毒性（Gzmb+, Prf1+）。一种特殊的“干细胞样”（Stem-like）CD8+ T细胞群体（Tcf7+）在治疗后得以保留和扩增，这类细胞被认为是维持持久抗肿瘤免疫反应的源泉。与此同时，NK细胞也被深度激活。研究人员观察到NK细胞从早期的非成熟状态向成熟的细胞毒性状态转变。这提示我们，MiTEs的疗效不仅仅依赖于T细胞，NK细胞的协同作用也是其强大效力的重要组成部分。
为了进一步评估MiTEs在人类肿瘤中的活性，研究人员利用肾细胞癌（RCC）患者来源的肿瘤片段（PDTFs）进行离体培养，并对其中的CD45+ 免疫细胞进行CITE-seq（同时检测转录组和表面蛋白）分析。结果显示，MiTE-144单药或其与抗PD-1抗体联合治疗，均能显著促进CD8+记忆/增殖T细胞和中间态NK细胞的扩增，并激活其细胞毒性和增殖相关基因表达，而未引起Tregs或缺氧TAMs的富集。跨物种比较分析进一步证实，MiTEs在小鼠和人类肿瘤中诱导了高度保守的免疫激活程序。
文章模式图
该研究的核心发现：
1.MiTEs是用于癌症免疫治疗的新型髓系靶向免疫细胞因子前药。
2.TREM2拮抗剂和TAM蛋白酶激活的IL-2重塑髓系-淋巴系免疫。
3.MiTEs重塑肿瘤微环境 (TME)，增强体内CD8 T细胞和NK细胞的细胞毒性。
4.患者来源的肿瘤碎片验证了MiTE活性保守性及其与αPD-1的协同作用。
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原始文献
von Locquenghien, Michelle et al., Macrophage-targeted mmunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy. Cell, Volume 188, Issue 25, 7099 - 7117.e26. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01235-8
