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《Nature》:巨噬细胞依靠Pol II暂停/释放机制在胞葬过程中启动快速动态的转录重编程

作者:   发布于:2024年04月24日  点击量:201

2024年3月13日,美国华盛顿大学医学院的Kodi Ravichandran教授团队,在国际知名期刊Nature(IF:64.8)发表了题为“Rapid unleashing of macrophage efferocytic capacity via transcriptional pause release”的研究性论文。巨噬细胞对组织环境的变化有高度的反应,可以从静息状态转变为需要精确转录调控的新功能状态。在发育或组织损伤过程中会发生凋亡,那么巨噬细胞介导的凋亡尸体的有效清除(胞葬作用)对于体内平衡和避免未清除导致的慢性炎症至关重要。这种胞葬作用通常涉及同一巨噬细胞快速连续摄取多个尸体。然而,巨噬细胞为了成功完成胞葬以协调转录反应的机制仍不完全清楚。

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在动物细胞中,RNA Pol II启动转录,但在启动子-近端区域20-60个核苷酸后暂停,并保持暂停直到下一个信号。这种受调控的暂停/释放步骤有助于控制Pol II的速度和Pol II酶沿着基因体向下移动的数量。Pol II暂停的稳定性因特定基因和细胞类型而异,可持续数分钟至数小时,直至被外界刺激改变。虽然巨噬细胞可以对环境改变做出快速的功能反应,但在胞葬过程中有助于巨噬细胞快速转录反应的机制尚不清楚。

研究结论亮点:
1、巨噬细胞在胞葬过程中其转录反应发生了快速而剧烈地改变。
2、阻断Pol II的暂停/释放可在短时间内显著损害巨噬细胞的连续胞葬作用。
3、EGR3通过影响尸体加工和细胞骨架排列来调节胞葬作用。

在发育、炎症或组织损伤过程中,巨噬细胞可能先后吞噬并通过胞葬作用(吞噬细胞从组织中清除凋亡细胞和凋亡尸体的过程)处理多个凋亡尸体以达到组织稳态。巨噬细胞如何快速适应其转录以实现持续的摄取尚不完全清楚。转录暂停/释放是一种保守的机制,其中RNA聚合酶(Pol)II启动20-60个核苷酸的转录,然后暂停数分钟至数小时后释放,制成全长mRNA。论文里,研究者整合了三种基因组测序数据——精密核运行测序(PRO-seq)、RNA-seq和利用转座酶研究染色质可接近性测序(ATAC-seq)揭示了Pol II的暂停/释放以控制选择转录因子和下游靶基因的表达。


总之,这项工作提出了几个巨噬细胞介导的凋亡尸体清除的想法。巨噬细胞依靠Pol II暂停/释放机制在胞葬过程中启动快速动态的转录重编程;Pol II从暂停状态的释放影响连续的尸体摄取;PRO-seq、RNA-seq和ATAC-seq数据的综合分析表明转录因子EGR1/3在胞葬过程中快速上调,影响尸体酸化和连续的胞葬作用。这些数据确定了以前未被重视的巨噬细胞可塑性模式,并暗示通过改善巨噬细胞的功能治疗炎症、感染或癌症的可能性。


原始文献

1.  Turan Tufan et al., Rapid unleashing of macrophage efferocytic capacity via transcriptional pause release, Nature. (2024),https://www.nature.com/articles/s41586-024-07172-y