您现在的位置:首页 > 资讯中心 > 最新进展

《Nature》:肝脏巨噬细胞强大的抗肿瘤活性被核因子ID3赋予

作者:   发布于:2024年04月01日  点击量:141

2024年2月6日,美国斯隆凯瑟琳癌症研究所免疫学系教授Geissmann博士团队,在国际知名期刊Nature(IF:64.8)发表了题为“The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity”的研究性论文。

auto_1747.jpg

巨噬细胞的激活受激活和抑制受体之间的平衡控制,但激活和抑制受体会促进肿瘤的生长和转移。论文中,Kupffer细胞谱系决定因子ID3控制这种平衡,选择性地赋予Kupffer细胞吞噬活肿瘤细胞的能力,并协调自然杀伤细胞和CD8 T淋巴细胞效应细胞在肝脏中的招募、增殖和激活,以限制各种肿瘤的生长。ID3的表达是必要和充分的,使巨噬细胞有能力形成有效的抗肿瘤生态位。此外,ID3通过调节转录因子ELK1和E2A在SIRPA基因位点的结合,进一步调控巨噬细胞的活性。该研究揭示了ID3在调控肝脏特有巨噬细胞中的新机制,为肝脏及其他肿瘤的免疫治疗提供了新的潜在靶点和引用可能性。

论文结论亮点:

1、该研究阐明了ID3在调控肝脏特有巨噬细胞中的新机制,为肝脏及其他肿瘤的免疫治疗提供了新的潜在靶点。
2、该研究发现了ID3在其他类型巨噬细胞中的作用及其表达与肿瘤微环境的相互作用。

枯否细胞(Kupffer cells,KC) 是肝脏中的常驻巨噬细胞,具有强大的吞噬能力,是介导转移抵抗的良好候选者。研究者使用特异性抑制剂去除小鼠的巨噬细胞,发现可增加多种肿瘤细胞系的肝转移,这与肝巨噬细胞(Kupffer细胞,KC)的抗肿瘤作用一致。因此,作者在巨噬细胞缺陷小鼠的遗传模型中分析了肝脏巨噬细胞亚群在长期同基因胰腺癌模型中的作用。

研究者还培育了多种基因型缺陷的小鼠,通过门静脉注射、巨噬细胞耗竭、小鼠荷瘤、流式细胞术等实验手段来观察KCs对于不同来源肿瘤肝转移的影响。数据表明,与BMDM相比,KCs对门静脉循环的肿瘤细胞在肝脏的植入具有强大的屏障作用,并对它们随后在肝脏和肺中的生长产生强烈而持久的抑制作用。


20240206-Nature-Fig1

20240206-Nature-Fig1-2

KCs抑制肿瘤生长

总之,该研究表明ID3是免疫反应对癌症的主调控因子,它对于组织一个有效的局部巨噬细胞驱动的抗肿瘤反应是必要和足够的,并且可以用于癌症细胞治疗。这项研究也提示我们,在未来设计癌症治疗策略时,可以考虑构建表达ID3的巨噬细胞。


巨噬细胞清除/耗竭试剂Clodronateliposomes:氯膦酸二钠脂质体(liposoma,荷兰,货号CP-005-005)是研究巨噬细胞功能的重要手段。对于肝脏定居巨噬细胞的清除,我们推荐尾静脉注射,注射后24h,通过流式检测F4/80和CD11b双阳的巨噬细胞群体,或者免疫组化,免疫荧光检测F4/80,几乎95%以上巨噬细胞被清除。本文研究中,作者使用了特异性清除肝脏的条件敲除小鼠,这样更特异研究肝脏巨噬细胞。



原始文献

1.  Zihou Deng et al., The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity, Nature. (2024),https://www.nature.com/articles/s41586-023-06950-4