2024年10月30日，来自西奈山伊坎医学院的Cameron S. McAlpine团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage”的研究性论文。该研究发现，心肌梗死（MI）发生后，健康睡眠对心脏损伤与恢复的重要性。研究表明MI发生后，单核巨噬细胞被招募至脑内并在丘脑后外侧核（LPN）区域被重新编程以产生肿瘤坏死因子（TNF），在丘脑LPN中，单核细胞TNF与表达Tnfrsf1α的谷氨酸能神经元结合，以增加慢波睡眠质量和数量。TNF 会与脑中的神经元结合后，减少交感神经活动，增加睡眠，抑制炎症反应，促进心脏愈合；而睡眠不足则会增加交感神经活性，加重炎症发生。因此，维持健康睡眠对于心肌梗死患者的恢复至关重要。
研究团队首先在小鼠模型中通过永久结扎冠状动脉左前降支诱导MI，并设置假手术组作为对照。同时，他们还在人类受试者中收集了急性冠脉综合征（ACS）后的睡眠质量和心脏功能数据。通过综合运用电生理记录、流式细胞术、单细胞RNA测序等技术手段。MI后小鼠的慢波睡眠（SWS）时间显著增加，且这种增加在MI后持续至少7天（如下图）。SWS是深度睡眠阶段，对于身体恢复和记忆巩固至关重要。MI后SWS的增加提示了一种潜在的适应性反应，旨在促进心脏愈合和恢复。MI后小鼠在光照和黑暗周期中的SWS时间变化，MI组小鼠的SWS时间显著增加，且这种增加在MI后持续数天。这一结果直接支持了MI后睡眠增加的观察。
流式细胞术和多种谱系追踪手段，心肌梗死引发了脑中小胶质细胞的激活和趋化特征。作者发现MI会诱导Ly6Chi单核细胞通过ChP迅速从血液被招募至脑部，主要集中在第三脑室、脑脉络丛 （ChP） 和下丘脑的特定区域。人类MI患者的脑组织中也观察到类似的单核细胞聚集，尤其是在ChP和下丘脑核区的CD68+和CCR2+单核细胞数量明显增加。此外，ChP上皮细胞的紧密连接蛋白表达在MI后下降，暗示ChP可能是单核细胞进入脑部的主要通道。干预脑内单核细胞CCR2信号，可以减少单核细胞迁移入脑，并恢复慢波睡眠及节律性。以上结果表明，心肌梗死后单核细胞被迅速招募至脑内，进而增加了慢波睡眠频率。
作者进一步验证了脑内单核细胞聚集是否影响了MI后的睡眠。结果显示，MI后注射CCR2拮抗剂减少了脑内单核细胞数量，并恢复了MI小鼠的正常睡眠模式。此外，将MI小鼠的单核细胞注入未受损小鼠的脑脊液中，显著延长了SWS的持续时间。因此，MI后小胶质细胞激活趋化信号吸引Ly6Chi单核细胞进入脑内，聚集在第三脑室及上丘脑旁核等区域并释放趋化因子。通过干预脑内CCR2信号，研究发现阻止单核细胞迁移可恢复MI后的睡眠节律性，这些结果表明，MI后单核细胞的主动聚集促进了SWS的增加，而阻止其迁移则可恢复MI后的睡眠节律。进一步研究表明，MI后单核细胞通过TNF与丘脑TNFR1神经元的互作调控了睡眠的节律性。
在心肌梗死后，单核细胞被招募到大脑的特定区域产生TNF，这些TNF与丘脑外侧核中表达TNFR1的谷氨酸能神经元相互作用，进而影响睡眠数量和质量。这一过程通过抑制心脏交感神经活动，限制心脏巨噬细胞ADRB2依赖性趋化编程和单核细胞的进一步募集，从而抑制心脏炎症，促进心脏愈合和恢复。具体见如下机制图(1-6步)。
总之，该研究揭示了MI后单核细胞被募集到大脑以增加睡眠的新机制，以及睡眠在限制心脏炎症和促进心脏愈合中的重要作用。研究也为心血管疾病与睡眠之间的关系提供了新的科学证据，强调了睡眠在心脏健康中的关键作用。对于心肌梗死患者，改善睡眠质量和延长睡眠时间有助于减少心脏炎症和损伤，促进恢复。通过理解心肌梗死后通过增强睡眠来限制心脏炎症和损伤的机制，可以为心肌梗死的治疗和管理提供新的思路和方法。
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原始文献
Huynh, P., Hoffmann, J.D., Gerhardt, T. et al. Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage. Nature 635, 168–177 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08100-w
