2024年1月22日，北京大学未来技术学院邱义福教授团队在Immunity（IF：32.4）上发表题为“Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging”的研究性论文。

细胞衰老是指细胞处于不可逆生长停滞状态，导致细胞衰老的一个常见因素是DNA损伤的积累。随着机体衰老，器官和组织中衰老细胞的数量增加，从而导致多种年龄相关疾病的发生。论文中，研究者报道了II型细胞因子信号通路缺乏加速衰老，相反，白细胞介素-4 (IL-4)-STAT6通路保护巨噬细胞免受衰老。在机制上，激活的STAT6通过同源重组通路促进DNA修复相关基因的表达。相反，STAT6缺乏诱导核DNA释放到细胞质中，促进组织炎症和机体衰老。重要的是，作者证明IL-4治疗在一定程度上阻止了巨噬细胞的衰老，并改善了老年小鼠的健康寿命，与抗衰老治疗相比较，当联合使用时，还有进一步的叠加效应。总之，研究者的发现支持II型细胞因子信号保护巨噬细胞免受免疫衰老，因此具有改善健康衰老的治疗潜力。

论文结论亮点：

1、IL-4信号的缺乏会加速机体衰老
2、Stat6的丢失诱导巨噬细胞衰老
3、IL-4-STAT6轴调控巨噬细胞DNA修复
4、IL-4治疗改善老年小鼠的健康寿命

由于辐射可诱导组织衰老，造血干细胞可分化为多种细胞类型，作者特异性删除巨噬细胞中的Stat6。与全身遗传消融Stat6相似，Stat6巨噬细胞特异性删除等小鼠的运动功能和工作记忆降低，骨密度降低。此外，在Stat6巨噬细胞特异性删除小鼠中，p16Ink4a、p21Cip1和SASP的表达在脂肪和肝脏中都更高，p53信号更强，SA-b-gal活性升高。当作者用ClodronateLiposomes（荷兰LIPOSOMA，CP-005-005）巨噬细胞清除剂来特异性的清除巨噬细胞时，作者发现由Stat6缺失诱导的衰老标志物和SASP的表达被消除，SA-b-gal活性的诱导和脂肪肥大被减弱。此外，巨噬细胞清除也恢复了Stat6敲除小鼠的运动功能障碍。总的来说，这些数据表明，在功能水平上，Stat6缺乏的巨噬细胞促进组织衰老和衰老相关的认知和生理功能障碍。

总之，作者研究了II型细胞因子信号通路的缺乏是如何导致小鼠组织损伤、生理功能受损和加速衰老的。作者发现，这种表型主要是由白细胞介素-4 (IL-4)-STAT6信号通路减少引起的，这一机制使巨噬细胞更容易衰老，从而降低了维持DNA修复蛋白的表达，特别是同源重组(HR)和范可尼贫血(FA)通路中的修复蛋白的表达能力。STAT6还被发现抑制视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)和E2因子1 (E2F1)之间的相互作用，从而允许细胞分裂。重要的是，作者的数据支持了肝脏中IL-4分泌增加显著改善了老年小鼠的身体健康和工作记忆，这表明促进IL-4分泌可能在延长健康寿命和治疗各种老年相关疾病方面具有治疗潜力。

原始文献

1.   Zhao Zhou et al., Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging, Immunity. (2024),https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00026-8