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《Science》: 类Kupffer cells (KCs)细胞集群代偿补充纤维化肝脏中定居巨噬细胞的功能

作者:   发布于:2023年09月11日  点击量:597

2023年9月8日,加拿大卡尔加里大学Paul Kubes团队在Science(IF=56.9)发表了研究论文:Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver。 作者详细解析了肝纤维化进程及其KC失能、类KC细胞群形成以维持免疫功能的过程。

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局部环境对于确定给定器官内巨噬细胞的表型至关重要。在肝脏中,常驻巨噬细胞 Kupffer cell (KC)伪足伸出肝窦,其由肝细胞、内皮细胞和星状细胞组成,KF在生态位(niche)中接收来自窦内的各种信号线索。这些线索激活特定的转录因子,赋予这些Kupffer cell(KC)不同功能状态。在肝窦中,KCs通过专门的受体(包括补体受体CRIg)执行从血液中捕获病原体的关键功能。肝纤维化和肝硬化是各种慢性肝病的常见终末期,导致受影响个体的大量发病率和死亡率。尽管病因不同,但进展相似,肝细胞死亡和肝窦周围胶原沉积,导致血流重新分配到新的(shunt)和扩大的(collateral vessel)肝内和肝外侧支血管。

通过体视镜(IVM)和多种报告小鼠模型(四氯化诱导 ),作者在疾病进展中可视化并跟踪了肝巨噬细胞的形态和功能变化。他们发现,纤维化微环境极大地影响KC的状态。IVM显示,胶原蛋白沉积使肝血窦收缩并阻塞,而旁路血管中的血流增加。这导致KCs失去与组成维持KC状态特征的肝实质细胞窝的联系。随后KC会开始纤维化,收回伪足,下调关键功能膜蛋白如补体受体CRIg和TIM4,变小、变长,与星状细胞分离。作者还发现,纤维化KC下调了CLEC4F和CLEC2等决定其身份的转录因子和表面标记物。尽管这些变化导致KC功能受损,KC状态丧失,肝脏仍继续充当血源性细菌的主要过滤器。


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在功能上,纤维化KC的细菌捕获能力在窄缩的肝血窦内降低,对金黄色葡萄球菌的摄取减少。意外的是,虽然KC纤维化逐渐失能了,但是纤维化的肝脏仍保有细菌过滤功能。具体而言,IVM显示F4/80+巨噬细胞聚集在并行血管中高效捕获葡萄球菌,表现出与健康KC相似的高CRIg表达和快速酸化生物颗粒的能力。

这些“类Kupffer细胞集群(Kupffer cell-like syncytia)”包括多核巨细胞等成分,具有共享的细胞膜。作者使用TEM观察到,这是一群融合的细胞,而非单个多核细胞。虽然在功能上类似KC,但此细胞群表达单核细胞标记物Ms4a3,即髓系来源。此外,该细胞群仅在纤维化的肝脏中出现,在正常肝脏、脾脏等器官中没有。

然后作者用一系列敲除小鼠证明,微生物群和MyD88信号传导对单核细胞募集和syncytia形成是必需的。CD44是招募单核细胞所必需,而CD36是募集后细胞融合所需的关键分子。而在临床数据中,在不同病因肝硬化的人肝组织的肝血窦内也发现有多核CRIg巨噬细胞syncytia。

总之,作者认为纤维化重塑破坏了专门的生态位,导致KC去分化。然后作为代偿补充,单核细胞被募集到有灌流的血管内,形成融合的类Kupffer细胞集群(Kupffer cell-like syncytia),恢复了KC所失去的细菌过滤能力。在纤维化病程中,这种适应机制维持了免疫功能,可能代表了一种保护宿主免受慢性肝损伤的进化策略。



原始文献:

Peiseler M, Araujo David B, Zindel J, et al. Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liverScience. 2023;381(6662):eabq5202. doi:10.1126/science.abq5202