2023年8月4日，瑞士日内瓦大学领导的国际研究团队在Science（IF=56.9）发表了研究论文：CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers。由 CXCL9 和 SPP1 这两个基因的表达所定义的巨噬细胞极性的变化是肿瘤微环境的一个简单而关键的特征。CXCL9:SPP1的比例可以描述癌症中抗肿瘤免疫细胞的丰度、每种肿瘤浸润细胞类型的基因表达程序、决定肿瘤控制或进展的通讯网络的调控以及对免疫疗法的反应。

肿瘤微环境(TMEs)影响癌症进展，但其复杂性和不同患者之间的差异。同样的疾病在患者身上的表现可能不同，是研究人类疾病的挑战之一。考虑到微环境变化可能揭示控制肿瘤内细胞程序和疾病结局的规则，研究人员重点研究了52例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的肿瘤间变异。研究人员发现巨噬细胞极性(由CXCL9和SPP1 (CS)表达决定，而不是由传统的M1和M2标记物决定)与预后有明显的强相关性。CS巨噬细胞极性还确定了一个高度协调的促肿瘤或抗肿瘤变量网络，涉及每种肿瘤相关细胞类型，并在空间上组织。研究人员将这些发现扩展到其他癌症适应症。

研究发现：CXCL9和SPP1（其在单个巨噬细胞中的表达是互相排斥的）基因，其与患者的预后密切相关，而且这也在其它实体瘤中被证明是正确的；研究人员发现，这两个基因的表达与巨噬细胞的抗肿瘤和促肿瘤“极性”的关系要比目前所使用的标志物更加明确。值得注意的是，CXCL9和SPP1表达的比率（称之为CS^hi或CS^low）与头颈癌肿瘤中其它类型的肿瘤微环境的状态是大致一致的，并与一些促肿瘤效应和抗肿瘤效应相关的现象一致，比如，CS^hi肿瘤更容易被B细胞、树突状细胞和T淋巴细胞浸润，这些细胞都会驱动抗肿瘤免疫；此外，这些肿瘤中的其它细胞类型也会参与到信号分子和通路转导中，从而诱发炎症或引发机体免疫反应。同时，CS^low肿瘤则具有与癌症生长及进展相关的基因表达特征，比如对缺氧的适应、新血管的形成以及促癌症转移的细胞转化的诱导等。

研究者Pittet说道，仅仅通过观察巨噬细胞中这两个基因的比率，我们就能推断出肿瘤细胞、内皮细胞和成纤维细胞的分子活性，这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方，而肿瘤微环境中所有这些细胞状态都是相互协调的，这些信息对于后期开发个体化精准癌症疗法或许是非常有意义的。下一步研究人员将会分析本文研究中所识别出的基因表达网络是否能用来前瞻性地预测患者的治疗结局或衡量其对多种疗法的反应，研究人员还将更为详细地分析中肿瘤微环境中基因表达的其它协调轴线，以及其如何与CS比率相互作用以及其之间是如何相互影响的。

目前最大的问题在于，治疗性干预这一网络的最佳方法是什么？以及其最终目标是否能让患者获益？总之，本研究结果表明，尽管肿瘤微环境非常复杂，但该发现的CS比率能协调控制人类癌症的连贯反应，而且CS巨噬细胞的极性是一个相关但简单的变量。

原始文献：

RUBEN BILL,PRATYAKSHA WIRAPATI,MARIUS MESSEMAKER，et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade2292