三阴性乳腺癌（TNBC）一直是医学界难以对抗的肿瘤之一。由于肿瘤表面雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性，所以患有该种乳腺癌的患者难以从常规的内分泌治疗和分子靶向治疗中获益，所以目前临床主要依赖于化疗。而在近期的研究中，Aurélie S. Cazet等人将目光转向三阴性乳腺癌肿瘤的基质细胞，努力探索出利用靶向肿瘤基质来控制该肿瘤的进展，其最新的研究成果发表于7月24日的《Nature Medicine》。

为何三阴性乳腺癌难以治疗？

乳腺癌分为多种亚型，三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的一种乳腺癌。

大多数患者的乳腺癌，是由于人体内的ER和PR过度表达（呈阳性）引起的。如果明确了乳腺癌是由于这两个受体阳性所致，可以通过常用的治疗方法如内分泌治疗或靶向药物来应对，预后效果也不错。

与其它类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌对内分泌治疗和分子靶向治疗均无效。目前对三阴性乳腺癌治疗手段比较单一，主要依靠化疗，而且容易复发和转移。

肿瘤细胞重塑基质的关键-Hedgehog通路

Aurélie S. Cazet领导的研究团队发现，在三阴性乳腺癌小鼠模型中，肿瘤细胞可以产生名为Hedgehog的配体，而该配体被肿瘤细胞周围的肿瘤相关性成纤维细胞（CAF）所识别，在Hedgehog分子的刺激下，肿瘤相关性成纤维细胞（CAF）表达FGF5分子同时促进CAF产生大量的胶原纤维。

该研究团队证明在Hedgehog信号通路的刺激下，肿瘤相关性成纤维细胞（CAF）所产生的FGF5分子及大量的胶原纤维更加有利于抗化疗肿瘤干细胞的定植与表型。同时，在该信号通路的刺激下所产生的分子也可以促进肿瘤干细胞（CSC）的可塑性产生。

简单说，肿瘤细胞产生Hedgehog信号通路可以诱导肿瘤基质产生“化学抗性生态位”，有利于抗化疗肿瘤细胞的定植与扩增。因此，是否就这一信号通路进行靶向治疗呢？该团队也给出了答案。

靶向基质重塑助理抗TNBC

SMOi抑制剂- Vismodegib和Sonidegib可以用来中断Hedgehog信号通路的信号下传。于是Aurélie S. Cazet及其研究团队使用SMOi抑制剂对三阴性乳腺癌患者进行治疗，并观测其肿瘤基质重塑的程度及其相关分子的表达程度。结果发现在SMOi抑制剂处理后，患者的肿瘤干细胞标志物显著降低，同时增强了肿瘤细胞对多西紫杉醇的敏感性。在I期临床试验EDALINE中，12名患有转移性TNBC的患者中的3名从SMOi Sonidegib和多西紫杉醇化疗的联合治疗中获益。

该研究的意义在于阐明了三阴性乳腺癌Hedgehog信号通路的效应细胞及其效应分子，并证明靶向该信号通路可使患者获益，大大降低肿瘤转移情况。同时，也为其他研究者提供了新的科研思路，在关注肿瘤细胞的同时，也应该聚焦于肿瘤微环境。