2023年10月23日，由美国密歇根大学Carey N. Lumeng教授作为通讯作者，在内分泌学与代谢领域顶级综述期刊Nature Reviews Endocrinology发表题为：Macrophage and T cell networks in adipose tissue的论文。

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Carey N. Lumeng教授个人简介

Lumeng博士是密歇根大学Frederick G.L. Huetwell新生儿出生缺陷防治讲席教授，同时担任儿科学系、分子与整合生理学系教授，以及儿科呼吸内科主任。他是密歇根大学医学院免疫学研究生项目、细胞与分子生物学研究生项目的成员，并兼任密歇根MSTP（医学科学家培训项目）副主任。Lumeng实验室的研究重点为免疫代谢学，以及炎症在2型糖尿病等肥胖相关疾病中作用的机制，研究获得美国国立卫生研究院（NIH）及美国糖尿病协会等基金会的资助。

Lumeng博士毕业于普林斯顿大学（分子生物学学士），并在密歇根大学MSTP项目获得人类遗传学博士学位和医学博士学位（MD）。他在波士顿儿童医院和波士顿医学中心的波士顿联合儿科住院医师项目完成了儿科学住院医师培训，并在密歇根大学完成了儿科呼吸内科专科医师培训。Lumeng博士持有儿科呼吸内科专科医师认证，于2007年被任命为密歇根大学儿科学系教员。

Carey N. Lumeng教授联系信息

Carey N. Lumeng实验室研究概要

Lumeng教授的研究项目核心是探究肥胖对健康产生负面影响的机制。实验室致力于深化对肥胖与疾病之间联系的理解，从而为设计打破这些联系的新策略奠定基础。实验室的工作为免疫代谢学这一新兴领域做出了贡献，该领域旨在理解调控免疫反应的通路与控制营养代谢的通路之间的交叉点。为此，实验室专注于探究先天性和适应性免疫系统如何响应饮食过量，并如何导致代谢功能障碍（如胰岛素抵抗），而胰岛素抵抗是心血管疾病的主要危险因素。实验室当前项目聚焦于脂肪组织免疫网络在健康和疾病状态下的多个方面。这些项目关注肥胖状态下脂肪组织巨噬细胞的调控，以及巨噬细胞增殖如何影响其调控和极化状态。脂肪组织中的抗原呈递细胞也是实验室的研究重点，它是连接先天性和适应性免疫调控的桥梁。通过与减重手术团队合作获取大网膜和皮下脂肪样本，实验室的转化研究已发现了与代谢不健康肥胖表型相关的新遗传通路。近期，实验室采用单细胞和细胞核RNA测序方法，与外科医生、生物信息学家和生物学家组成团队科学，共同描绘人类和小鼠脂肪组织中的细胞多样性。

摘要

白细胞所在组织的信号和环境结构对其功能和发育具有关键的塑造作用，并挑战了我们关于如何定义和分类组织驻留免疫细胞的基本认知。脂肪组织是一种对免疫细胞功能具有强大影响的特殊组织微环境。

脂肪组织白细胞生物学相关研究近年来发展迅猛，揭示了组织微环境如何调控免疫细胞功能，并阐明了在肥胖等代谢应激状态下免疫细胞的重塑机制。其中，脂肪组织巨噬细胞与T细胞因其在瘦态及肥胖态下对脂肪组织的重要调控作用，成为当前研究热点。

与其他组织中经典的巨噬细胞、T细胞相比，脂肪组织内的巨噬细胞和T细胞具备独特的代谢相关功能特征。本文综述了脂肪组织巨噬细胞与T细胞的最新研究进展，探讨其独特的组织微环境特征，为深入理解白细胞应答的多样性提供理论依据。

引言

免疫代谢学概念自2011年首次提出以来，研究广度与深度不断拓展，目前已广泛涵盖免疫学与代谢学两大学科的交叉研究领域（图1）。大量研究证实，肥胖引发的多种代谢紊乱及组织特异性并发症，均与炎症细胞活化、组织稳态失衡密切相关，这极大推动了该领域的研究发展。

图1. 免疫代谢的两大研究视角。免疫学与代谢领域在专业术语、理论概念、缩写符号、分子介质及细胞介质方面存在巨大差异，“免疫代谢” 这一概念应运而生，用以指代两门学科的交叉研究领域。从理论层面，免疫代谢可划分为两大核心研究方向：一是免疫信号通路对机体代谢稳态的调控作用；二是代谢通路对免疫应答的塑造作用。

第一种研究视角以免疫学为核心，聚焦细胞内代谢通路如何调控免疫细胞的活化与功能表型 [2]。该理论适用于多种免疫研究场景，例如肿瘤微环境中，营养物质的可利用度会重塑免疫细胞的代谢程序、调控抗肿瘤免疫应答，基于该机制可靶向优化抗肿瘤免疫效果 [3]。免疫细胞在营养供给异常状态下的行为调控同样具有重要研究价值。例如，感染引发的机体饥饿状态下，酮体可直接调控 CD4⁺T细胞的存活、干扰素-γ的分泌水平，进而影响机体对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的免疫应答 [4]。

反之，在高血糖、高血脂等营养过剩状态下，免疫细胞会出现功能异常，进而诱发代谢综合征，同时加剧糖尿病患者对新冠病毒等病原体的感染易感性 [5,6]。脂质相关巨噬细胞（LAMs） 的发现，直接证实了免疫细胞具备响应微环境营养应激的能力。脂质相关巨噬细胞是一类特殊表型的巨噬细胞，广泛存在于多种组织及疾病模型中，主要在脂肪酸过量累积或脂肪酸代谢紊乱的微环境中被诱导活化 [7-9]。该免疫导向型免疫代谢研究领域还包括：营养物质与饮食模式如何重塑肠道菌群、调控肠道免疫稳态，进而引发肠道菌群失调等机制 [10]。

第二种研究视角立足免疫与炎症机制，重点探究其在心代谢疾病、营养稳态紊乱及代谢灵活性异常中的调控作用，其中就包括脓毒症、重症疾病等炎症状态下机体糖代谢的显著异常。组织驻留免疫细胞与代谢细胞间的胞间信号通讯，是调控机体空腹与进食后代谢应答的关键核心 [11]。研究发现，肿瘤坏死因子（TNF）与既往发现的恶病质素为同一种物质；恶病质素可显著调控感染状态下的全身代谢水平，是肿瘤等多种疾病诱发恶病质的核心机制分子 [12,13]，后续该因子被统一命名为肿瘤坏死因子。

机体参与营养调控的几乎所有重要组织中，免疫细胞均会发生异常活化，并在一定程度上导致心血管系统、大脑、胰岛、肝脏及脂肪组织的稳态功能持续受损 [14]。

围绕免疫细胞介导的组织稳态失衡机制，近十年来，代谢导向型免疫代谢学的研究核心聚焦于脂肪组织驻留白细胞，在生理及病理状态下对脂肪组织功能的调控作用。目前研究已证实，在脂肪组织发育全过程中，以及所有已研究的脂肪库（包括棕色脂肪与白色脂肪）中，脂肪组织驻留白细胞都是维持脂肪组织功能的关键组分。

值得注意的是，脂肪组织驻留白细胞并非独立发挥作用，细胞间的相互作用、白细胞与脂肪基质细胞的交叉调控，共同决定其功能表型，构建出脂肪组织特有的免疫微环境 [15]。正因脂肪组织微环境的独特性，传统外周循环免疫细胞、急性活化（如感染）状态下免疫细胞的功能机制，无法直接套用至脂肪等代谢组织的免疫细胞研究中。本文以脂肪组织巨噬细胞（ATMs） 和T细胞为研究范例，系统综述代谢组织微环境如何特异性调控免疫细胞功能，阐明其与经典白细胞生物学认知的差异与独特机制。

不同脂肪组织微环境中的巨噬细胞

脂肪组织内的白细胞种类十分丰富，过去二十年间相关研究不断拓展，现已证实脂肪组织中存在固有免疫与适应性免疫系统的全部细胞组分 [16]。与此同时，学界对各类脂肪组织的认知也不断更新，彻底重塑了人们对脂肪组织异质性的理解。

“脂肪组织巨噬细胞（ATM）” 是对定居于脂肪组织内髓系细胞的统称，但研究中必须区分脂肪组织各类独特微环境。已有多篇综述系统梳理了白色脂肪、棕色脂肪、米色脂肪等不同脂肪组织亚型的特征 [17,18]。不同脂肪库、不同生理状态下，脂肪组织巨噬细胞的功能由该组织微环境内各类细胞及其生物学功能共同决定。

举例而言，寒冷刺激或 β 肾上腺素信号激活棕色脂肪组织（BAT）时，棕色脂肪内的脂肪组织巨噬细胞会快速发生重塑，进而促进产热作用 [19,20]。调控棕色脂肪激活后这一系列应答的分子机制尚未完全阐明，但近年研究表明：棕色脂肪巨噬细胞可吞噬线粒体胞外囊泡，以此维持棕色脂肪正常生理功能，该过程是棕色脂肪激活后特有的调控反应 [21]。白色脂肪组织（WAT）中同样存在交感神经信号与脂肪细胞活化协同介导的类似应答，但该应答模式适配白色脂肪储存与释放营养物质的核心生理功能。在此调控通路中，白色脂肪巨噬细胞会降解儿茶酚胺、降低去甲肾上腺素的生物利用度，从而抑制脂解反应过度激活 [22]。此外，脂肪组织巨噬细胞参与铁稳态调控，可直接影响脂肪细胞的铁代谢与机体全身代谢水平 [23]。

现有研究对白色、棕色脂肪的区分，大多基于二者静态代谢功能，却忽略了两类脂肪组织可随机体代谢状态发生大规模重塑的客观证据。在此基础上，单核细胞是棕色脂肪组织增生扩张的关键调控细胞。米色脂肪细胞的生成过程，高度依赖脂肪组织固有白细胞介导的组织重塑进程。例如，β 肾上腺素信号诱导白色脂肪重塑时，重塑微环境内会启动替代性活化巨噬细胞相关信号通路 [24,25]。另有研究证实，免疫细胞与重塑脂肪细胞之间的胆碱能信号传导，是小鼠皮下脂肪组织发生米色化转变的核心调控环节 [26,27]。尽管目前小鼠模型与人类米色脂肪细胞调控机制仍存在诸多差异，相关调控网络尚未完全厘清，但免疫细胞旁分泌信号、以及巨噬细胞对局部重塑微环境的特异性调控，仍是脂肪组织巨噬细胞最核心的生物学功能。

巨噬细胞的经典定义

免疫学中对巨噬细胞的传统界定，长期依据其来源组织与所处生理环境。随着人们对巨噬细胞发育起源复杂性的认知不断深入，诸多传统定义已难以成立。巨噬细胞的功能性判定标准包括：具备吞噬能力、受刺激后可分泌细胞因子、作为抗原提呈细胞激活适应性免疫应答，以及在组织内巡查并识别破坏组织稳态的刺激因素（如病原体感染）。实验免疫学常借助表面标志物分离、界定巨噬细胞。相较于小鼠经典标志物F4/80，CD64、MERTK 等标志物特异性更强，可清晰区分脂肪组织等多种组织中的巨噬细胞与树突状细胞。

追踪巨噬细胞发育起源的技术手段，为巨噬细胞分型增添了发育谱系层面的划分依据。炎症相关研究以往多聚焦骨髓单核细胞来源的巨噬细胞：这类细胞受局部趋化因子信号招募迁移至组织内，并完成分化 [28]。但现有研究证实，卵黄囊来源巨噬细胞是多数组织固有白细胞群的组成部分，说明发育起源是脂肪组织等各类组织巨噬细胞异质性的关键成因 [29,30]。该类巨噬细胞起源于早期中胚层红系 - 髓系祖细胞，可在小鼠体内实现谱系示踪 [31]。另有现象进一步增加了分型的复杂性：多数组织定居巨噬细胞存在多重发育起源，且不同年龄阶段巨噬细胞的起源谱系可发生改变。过往研究过度侧重骨髓来源巨噬细胞，忽视了巨噬细胞自身增殖在调控细胞数量、应答组织结构与稳态变化中的核心作用。例如，高脂饮食诱导肥胖早期，脂肪组织快速增生会激活固有脂肪组织巨噬细胞（ATM）增殖，维持巨噬细胞池规模与脂肪组织体积同步增长 [32]；此外，减重状态下，招募至脂肪组织的单核细胞源性CD11c⁺脂肪组织巨噬细胞可通过增殖维持巨噬细胞总量 [32]。详情参考：nature reviews immunology：胚胎发育中的巨噬细胞。

脂肪组织巨噬细胞（ATM）的异质性

早期研究仅将脂肪组织巨噬细胞视作脂肪基质细胞的一类组分，并未区分功能各异的巨噬细胞亚群 [33]（图2、图3）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞核RNA测序等新技术的出现，得以精细解析各类ATM亚型与功能状态。目前仅有少数脂肪库的白细胞异质性得到深入解析，该领域仍存在大量研究空白。另一关键问题是如何精准界定组织固有免疫细胞：绝大多数脂肪免疫细胞相关研究均未妥善排除血液细胞污染。Goldberg等人通过静脉注射抗体区分循环血液白细胞与血管屏障隔绝的脂肪固有免疫细胞，为该问题提供了迄今为止最完善的研究方案 [4]。该研究除证实γδT细胞存在组织定居亚群外，还发现小鼠内脏、性腺脂肪组织血管外几乎不存在大量固有中性粒细胞、单核细胞与嗜酸性粒细胞；而既往研究曾将上述细胞误认为脂肪组织固有免疫细胞。

图2.脂肪组织巨噬细胞（ATM）的异质性。瘦型脂肪组织中已鉴定出多种组织驻留脂肪组织巨噬细胞（ATM）亚群。CD206⁺LYVE1⁺MHC-II低表达血管周巨噬细胞是主要的驻留ATM亚型。幼龄小鼠体内的血管周巨噬细胞具备增殖能力，起源于卵黄囊或红髓系祖细胞；随年龄增长，这类细胞会被单核细胞逐步替代。非血管周巨噬细胞（LYVE1⁻MHC-II 高表达）增殖活性较低，属于另一类驻留ATM，可与脂肪组织内神经发生相互作用，其中可能包含多种调节型巨噬细胞亚群。

肥胖状态下，脂肪组织中CD11c⁺CD9⁺TREM2⁺脂质相关巨噬细胞数量显著增多；该类细胞源自CCR2⁺单核细胞，会围绕凋亡、坏死脂肪细胞形成冠状样结构（CLS）。单细胞测序研究还发现了其他数种ATM亚类，但各类亚群在上述大类下的生物学功能仍有待实验验证，包括：调节型巨噬细胞、交感神经相关巨噬细胞、炎性巨噬细胞（CD11c⁺CD206⁻）及胶原表达型巨噬细胞（参与 AP-1 通路激活）。

转录组数据与体内实验共同完善了我们对ATM异质性的认知：瘦型小鼠体内至少存在两类主要固有ATM，与其他组织间质/定居巨噬细胞谱系特征一致 [28,34–36]（图2）。血管周巨噬细胞（PVM,表型 CD206⁺CD163⁺LYVE1⁺TIM4⁺）是单细胞测序中检出占比最高、重复性最稳定的ATM亚群。PVM最初起源于卵黄囊或早期红系-髓系祖细胞，随年龄增长逐步被单核细胞来源巨噬细胞替代。其他组织的PVM多呈MHC-II低表达，但脂肪组织PVM的MHC-II分子表达模式更为复杂，该特征会随衰老与饮食诱导肥胖（DIO）进一步加剧 [34]。PVM可分泌血小板衍生生长因子C等信号分子，在机体发育阶段调控全身能量代谢，促进白色脂肪（WAT）优先储存营养、抑制棕色脂肪（BAT）产热 [37]（图3、表1）。飞行时间流式质谱研究显示，瘦鼠ATM的LYVE1表达存在更广泛梯度，且ATM发育阶段特征差异显著，提示PVM亚群内部仍存在更精细的分层 [36]。除作为表面标志物外，TIM4在ATM中具备明确功能：调控溶酶体活化与脂肪组织脂质摄取 [38]。

图3. 脂肪组织巨噬细胞（ATM）的功能。白色脂肪与棕色脂肪中的脂肪组织巨噬细胞（ATM）具备多种多样的生理功能（详见表1）。依据其与各类细胞及基质组分的特异性互作关系，可将这些功能划分，互作对象包括：脂肪细胞、脂肪基质细胞（ASC，又称前脂肪细胞，包含脂肪祖细胞）、血管内皮细胞、细胞外基质（ECM）以及各类免疫白细胞（如脂肪组织 T 细胞、固有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞）。ATM 功能的多样性源于不同亚型巨噬细胞；这些亚型可在机体发育、肥胖、冷刺激等多种生理病理环境下分化产生。LAM：脂质相关巨噬细胞；PDGFC：血小板衍生生长因子； CPVM：血管周巨噬细胞；TGFβ：转化生长因子 β。

第二类为非血管周型ATM，表型为LYVE1低表达、MHC-II高表达，富集炎症、趋化相关通路 [34]。该亚群包含交感神经相关巨噬细胞，可清除局部去甲肾上腺素，抑制棕色、米色脂肪细胞的产热活性 [39]。相较于PVM，交感神经相关巨噬细胞增殖能力更弱，炎症相关基因表达上调；小鼠肥胖状态下该细胞Cd11c表达显著升高 [36]。单细胞核测序还在瘦鼠体内鉴定出另一类调控型ATM，可分泌配体调控脂肪细胞生理功能 [40]。

小鼠肥胖状态下ATM亚群组成会发生稳定、可重复的重塑变化：长期饮食诱导肥胖时，体内出现大量高表达CD11c、CD9、TREM2的ATM亚群 [8]。该类细胞最初被归类为经典活化M1型巨噬细胞，后续研究修正其定义为代谢活化型或溶酶体活化巨噬细胞 [41–43]。目前学界统一将其命名为脂质相关巨噬细胞（LAM），与肝脏等其他组织中高表达TREM2的同类巨噬细胞命名体系保持一致 [8]。肥胖会显著诱导TREM2⁺LAM 生成，这类细胞环绕凋亡、坏死脂肪细胞形成冠状结构；由于Ccr2基因敲除小鼠单核细胞缺失，肥胖状态下无法招募该类细胞，证明LAM主要来源于外周单核细胞 [44]。瘦鼠体内几乎检测不到LAM，肥胖小鼠的性腺周围等内脏脂肪库中LAM大量蓄积 [8]。目前尚未明确LAM是响应脂肪细胞应激损伤，还是主动介导脂肪细胞清除与组织重塑。现有证据更支持后者：Ccr2-/-敲除小鼠脂肪细胞体积更大，但胰岛素抵抗程度更低，提示ATM是清除、重塑肥大脂肪细胞的必要组分 [44,45]。

与小鼠模型不同，人体内LAM与肥胖的关联机制尚不明确。瘦人群与肥胖人群的内脏（网膜）、皮下脂肪中均可检出CD206⁺与CD11c⁺ LAM亚群 [46]。单细胞测序结果显示，相较于瘦人群，肥胖人群深层皮下脂肪活检样本中富集一类独特炎症巨噬细胞（CD206⁻CD11c⁺，高表达CXCL3、TNF、IL1B）[47]。小鼠模型中 “内脏脂肪特异性大量诱导LAM、皮下脂肪无明显变化” 的经典规律，在人体研究中未得到充分验证。该物种差异可能源于：相较于饮食诱导肥胖小鼠，人类无论胖瘦，脂肪组织活检样本中冠状结构检出率均极低 [48,49]。部分临床研究提示，人体CD206⁺ATM丰度与代谢异常型肥胖、2 型糖尿病的相关性更强；而CD11c⁺LAM的数量在瘦人群、单纯肥胖人群、肥胖合并糖尿病人群中无显著差异 [46]。现阶段仍无法判定代谢异常人群CD206⁺ATM增多是代谢疾病的诱因，还是机体应对肥胖的稳态代偿反应。除细胞数量外，肥胖合并/不合并2型糖尿病患者体内LAM的功能特征差异，可能比细胞丰度更为关键。

表1.脂肪组织巨噬细胞（ATM）的不同功能。APC：脂肪祖细胞；ATM：脂肪组织巨噬细胞；LAM：脂质活化巨噬细胞；PDGFC：血小板衍生生长因子； CPVM：血管周巨噬细胞；TGFβ：转化生长因子 β。

脂肪组织巨噬细胞与传统经典理论的差异

仅脂肪组织巨噬细胞（ATM）自身的亚型多样性就足以说明，ATM可呈现出与传统巨噬细胞功能认知截然不同的表型。本领域内诸多研究均发现，即便处于同一微环境生态位中的巨噬细胞，也能表现出天差地别的功能表型，例如脂质相关巨噬细胞（LAM）可特异性摄取脂质，而其他ATM亚群不具备该特征 [46]。这一现象提示，巨噬细胞向不同功能、不同分化命运的程序化调控，是区分各类ATM亚型、以及各亚型对肥胖刺激产生差异化应答的核心关键。

多项研究结果佐证了上述观点：相较于非LAM型ATM，CD9⁺LAM的染色质开放区域显著富集炎症转录因子AP-1与NF-κB的活化结合位点 [50]。此外，幼年小鼠长期饲喂高脂饮食会引发髓系细胞代谢相关基因表观遗传修饰改变，使其炎症应答能力发生长期性重塑，且该过程最终依赖AP-1通路激活 [51]。该结论与非人灵长类动物研究结论相符：母体饮食因素可改变子代造血干细胞功能 [52]。

人体中髓系细胞还存在年龄相关的程序化重塑，伴随克隆性造血产生体细胞突变，进而重塑髓系细胞的炎症应答能力 [53,54]。克隆性造血与腰臀比升高存在关联，提示肥胖与髓系细胞克隆扩增之间存在相互作用 [55]。从分子机制层面，意义未明克隆性造血中高频出现的Tet2功能缺失突变，会增强ATM的炎症活化能力，并加速小鼠肥胖诱导的胰岛素抵抗进程 [56]。

除此之外，用统一的功能标准定义所有ATM并不适用。无论是直接功能检测，还是依据MHC-II分子差异化表达（血管周巨噬细胞PVM为MHC-II低表达、非PVM型ATM为MHC-II高表达），均证实不同ATM亚群作为抗原提呈细胞激活适应性 T 细胞应答的能力存在显著差异 [36,57]。在脂肪细胞分化、冷刺激激活棕色脂肪、细胞衰老等生理过程中，ATM与脂肪基质细胞的相互作用已有充分报道，且该互作效应主要由PVM介导 [25,58]。ATM一方面可直接摄取脂肪细胞释放的游离脂质，另一方面也能通过脂肪细胞分泌的外泌体间接摄取脂质，而肥胖状态下脂肪细胞外泌体分泌量会显著上升 [59]。另有研究证实，饮食诱导肥胖时，ATM可调控脂肪细胞线粒体经循环系统向远端组织转运，以此远程调控全身多组织的代谢适应性，这也是ATM发挥远端代谢调控作用的重要途径 [60]。

ATM诸多特性突破了传统巨噬细胞理论框架，这对后续实验设计与结果解读具有重要指导意义。例如，骨髓移植是免疫研究中解析特定基因调控代谢炎症机制的经典手段，但骨髓移植会用骨髓来源巨噬细胞替换组织固有巨噬细胞；骨髓来源巨噬细胞的增强子图谱由骨髓发育起源决定，与组织原位固有巨噬细胞存在本质差异 [61]。已有大量文献证实，骨髓重建后的巨噬细胞固有免疫应答存在缺陷，可造成多条基因通路紊乱 [62]。

利用Cre重组酶工具特异性敲除髓系细胞基因的实验体系也存在同类局限：目前可精准靶向特定ATM亚型的工具尚不完善，能稳定实现不同脂肪库特异性基因编辑的ATM靶向工具十分稀缺。

脂肪组织T细胞

脂肪组织中白细胞数量第二大的类群为T细胞（巨噬细胞位列第一）[63]。与脂肪组织巨噬细胞（ATM）类似，从瘦态到肥胖发生进展的全过程中，脂肪组织T细胞的细胞组成会发生动态重塑。本节将阐述脂肪组织关键T细胞亚群的功能，及其在免疫代谢中的相关作用。

脂肪组织CD4⁺与CD8⁺T细胞

初始CD4⁺T细胞在MHC-II分子呈递抗原与细胞因子共同作用下，可分化为各类辅助性T细胞（TH）亚群，各亚群具备特征性转录因子与细胞因子分泌谱 [64]。瘦型小鼠脂肪组织内以CD4⁺ TH2细胞与调节性T细胞（Treg）为主，二者共同维持组织抗炎微环境 [65]。调节性T细胞可抑制其他效应T细胞的增殖与细胞因子分泌，调控其功能活性，以此维持组织稳态、建立自身抗原耐受并预防自身免疫病 [66,67]。此外，脂肪组织TH2细胞可分泌特征性2型细胞因子 IL-4、IL-5、IL-13，进而维持抗炎微环境。2型固有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞同样可分泌上述细胞因子；现有假说认为这类细胞因子能够诱导瘦脂肪组织中抗炎的替代性活化巨噬细胞（M2 型）极化，该类巨噬细胞主要为血管周型 ATM（PVM）[68]。目前针对脂肪组织特异性TH2细胞的研究仍较为匮乏，但人体样本数据显示，脂肪组织内TH2细胞占比与全身炎症水平、胰岛素抵抗程度呈负相关 [69]，提示脂肪组织定居TH2细胞参与维持脂肪组织稳态。

与之相反，肥胖小鼠脂肪组织呈慢性炎症状态，促炎型CD4⁺ TH1、TH17细胞与CD8⁺T细胞占绝对优势，同时TH2细胞数量显著下降 [70,71,72]（表2）。T细胞扩增依赖克隆增殖：卵清蛋白特异性CD4⁺ T细胞受体小鼠（OT-II小鼠）经高脂饮食诱导肥胖后，会发生大量二次TCRα基因重排，表达第二种T细胞受体，可识别内脏脂肪组织（VAT）内非卵清蛋白抗原 [73]。高脂喂养OT-II小鼠的皮下脂肪、脾脏CD4⁺T细胞发生此类二次重排的比例远低于内脏脂肪，说明内脏脂肪微环境存在独特抗原选择压力，驱动T细胞应答局部自身抗原。肥胖状态下抗原驱动的TH1细胞活化会加剧脂肪组织炎症；人体脂肪组织样本也证实，TH1细胞丰度与全身炎症水平显著正相关 [69]。TH1细胞活化后标志性分泌细胞因子为干扰素γ（IFNγ）[74]。

表2. 瘦态与肥胖状态下脂肪组织 T 细胞亚群的变化。

有研究探究IFNγ在肥胖进程中的作用：与对照组相比，IFNγ缺陷型饮食诱导肥胖（DIO）小鼠脂肪组织浸润ATM更少、冠状巨噬细胞结构数量降低，胰岛素敏感性显著改善 [72]。由于CD8⁺ T细胞、自然杀伤细胞（NK）等其他细胞也可分泌IFNγ，研究人员将TH1细胞过继转移至高脂喂养T细胞缺陷小鼠（Tcrb-/-）体内，可直接造成小鼠空腹血糖升高、诱发胰岛素抵抗 [72]。反之，TH1细胞关键转录因子T-bet缺陷小鼠（T-bet-/-）高脂喂养后，相较于野生型小鼠，葡萄糖敏感性提升，内脏脂肪中T细胞、NK细胞浸润减少 [75]。另有研究使用高脂喂养OX40（T 细胞共刺激分子）缺陷小鼠，发现其胰岛素敏感性改善、内脏脂肪与脾脏T细胞数量大幅减少，内脏脂肪脂质相关巨噬细胞（LAM）数量显著降低 [70]。上述结果证明，TH1细胞会促进内脏脂肪中LAM蓄积。

CD8⁺ T细胞属于适应性免疫细胞，识别MHC-I分子呈递的胞内病原体（如病毒）抗原并启动应答 [76]。瘦小鼠脂肪组织中存在定居CD8⁺ T细胞，发生饮食诱导肥胖后该细胞数量约升高3倍 [77]。值得注意的是，小鼠肥胖早期内脏脂肪CD8⁺ T细胞即大量增殖，该变化早于单核细胞来源LAM的浸润 [78]。高脂喂养CD8缺陷小鼠与对照组相比，脂肪组织巨噬细胞浸润量显著下降，促炎细胞因子编码基因表达下调，证明CD8⁺ T细胞在肥胖过程中介导ATM招募与活化 [78]。体外实验证实，高脂喂养小鼠分离的脂肪CD8⁺ T细胞联合脂肪细胞，可诱导巨噬细胞向促炎表型分化；而正常饮食小鼠的脂肪CD8⁺ T细胞无此诱导能力 [79]。关于CD8⁺ T细胞浸润机制，研究发现高脂喂养小鼠CD8⁺ T细胞趋化因子受体CXCR3表达显著上调，该受体介导记忆型CD8⁺ T细胞的组织招募与活化 [79,80]。综上，脂肪组织CD8⁺ T细胞是肥胖相关炎症的重要促进因素。

脂肪组织调节性T细胞的发育

小鼠外周CD4⁺ T细胞中调节性T细胞（Treg）占比为 5%～10%，人类仅为1%～2%[81,82]。但瘦型小鼠内脏脂肪组织（VAT）中富集大量Treg，占内脏脂肪 CD4⁺ T细胞总数的 40%～80%[65,83]。因此相较于外周血、脾脏、淋巴结及其他非淋巴组织，内脏脂肪内Treg丰度最高。

针对小鼠内脏脂肪Treg发育起源的研究证实，这类细胞由循环胸腺细胞定植分化而来，高表达胸腺来源Treg特征标志物Helios与神经纤毛蛋白 1 [83]。该结论推翻了另一假说：内脏脂肪Treg并非由局部初始CD4⁺ T细胞在转化生长因子 β（TGFβ）诱导下原位分化产生 [84]。内脏脂肪抗原提呈细胞与细胞因子IL-33共同作用，介导Treg在局部滞留并特异性扩增 [83]（图4）。肥胖小鼠内脏脂肪CD4⁺ T细胞中Treg占比显著低于瘦鼠，根源为干扰素α诱导内脏脂肪Treg发生凋亡 [85]。Treg 本可抑制炎症，其大量凋亡会彻底丧失对脂肪组织炎症的管控能力。

图4. 内脏脂肪组织调节性T细胞（VAT Treg）的诱导与扩增。与外周诱导产生的调节性T细胞（Treg）不同，内脏脂肪组织（VAT）Treg 细胞源自定植于脂肪组织的胸腺细胞，这类细胞高表达胸腺来源Treg特征标志物，包括 Helios 与神经纤毛蛋白1（Nrp1）。内脏脂肪组织调节性T细胞具有独特的基因表达谱，其中过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 编码基因PPARG表达上调，主导该细胞亚群特征表型的形成。内脏脂肪组织调节性T细胞标志性表型特征之一是大量表达脂质代谢（脂质摄取相关）分子。此外，抗原呈递细胞与细胞因子IL-33共同作用可促进内脏脂肪组织调节性T细胞数量扩增；IL-33通过其受体ST2发挥信号功能。内脏脂肪组织调节性T细胞的增殖扩增依赖其独特的T细胞受体库，该受体可识别内脏脂肪组织特异性同源抗原。

内脏脂肪Treg与经典Treg的差异

为解析内脏脂肪Treg独特属性，研究对比了小鼠淋巴器官Treg与内脏脂肪Treg的转录组，发现后者核受体PPARγ转录水平显著上调 [86]。这揭示二者核心区别：PPARγ的表达塑造了内脏脂肪Treg特有表型，同时赋予其一套脂质相关特征基因谱，经典淋巴器官Treg与普通脂肪T细胞均不具备该特征。此外，内脏脂肪Treg的T细胞受体（TCR）库与淋巴结Treg、内脏脂肪常规T细胞存在明显区分。学界认为，这套独特TCR库可识别内脏脂肪特异性同源抗原，是内脏脂肪Treg高占比形成的核心驱动力 [65]。

与脂肪内其他白细胞一致，脂肪Treg的分化命运、活化特征与表观修饰图谱均存在性别二态性，由脂肪基质微环境决定。雄性小鼠体内性激素与分泌 IL-33 的基质细胞会放大内脏脂肪Treg内炎症信号；而雌激素可在雌性小鼠体内抑制该效应 [87]。

脂肪组织T细胞与经典T细胞的分化特征差异

T细胞可根据是否接触同源抗原划分亚群：初始T细胞从未接触对应抗原，记忆T细胞曾受抗原刺激，再次遭遇抗原时可快速启动应答，是适应性免疫记忆抵御二次感染的关键组分 [88]。值得关注的是，瘦态脂肪组织内存在大量记忆T细胞。假结核耶尔森菌感染小鼠模型证实，白色脂肪组织是记忆T细胞储存库，这类脂肪记忆T细胞的增殖、代谢特征，与小肠固有层、脾脏经典记忆T细胞截然不同 [89]。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染模型中，病毒特异性脂肪记忆T细胞表达独特表面标志物；高脂饮食刺激后，其扩增幅度远高于脾脏记忆T细胞 [90]。上述结果表明，相较于其他组织与淋巴器官的记忆T细胞，脂肪组织T细胞参与病原体特异性免疫记忆的功能更为突出。

脂肪T细胞另一显著异质性体现在对肥胖的应答反应。饮食诱导肥胖（DIO）小鼠脂肪T细胞总数显著上升，且CD8⁺脂肪T细胞TCR克隆性大幅增强，肝脏等其他组织T细胞无此变化 [91]。高脂喂养小鼠CD8⁺脂肪T细胞的TCR公共序列占比显著高于普通饮食小鼠 [61]。“公共 TCR 序列” 通常见于自身免疫、移植排斥、肿瘤免疫应答，而非抗感染免疫应答 [92]。高脂小鼠脂肪组织巨噬细胞内异亮乌苏醛蛋白加合物（异亮乌苏醛与自身蛋白赖氨酸结合形成，可诱发自身免疫与高血压）大量蓄积 [91,93]。现有假说认为，脂肪组织巨噬细胞呈递这类免疫原性加合物，激活脂肪T细胞，最终造成高脂小鼠TCR公共序列增多、克隆性升高。

自然杀伤T细胞（NKT）是另一类对肥胖存在特殊应答的脂肪T细胞，可识别抗原提呈细胞（主要为脂肪细胞）表面CD1d分子呈递的脂质抗原 [94]。一项研究采用脂肪细胞特异性CD1d敲除小鼠，饲喂脂肪占比32%的高脂饲料，小鼠脂肪炎症与胰岛素抵抗明显缓解，提示NKT细胞加重肥胖相关炎症 [95]；另一项研究采用相同基因编辑小鼠，饲喂脂肪占比60%的高脂饲料，小鼠脂肪炎症与胰岛素抵抗反而加剧，说明NKT细胞具备保护作用 [96]。该矛盾结果证明，膳食脂质抗原种类不同，NKT细胞介导的肥胖炎症调控作用会完全相反。综合以上证据，脂肪组织是自身抗原初次激活、T细胞原位扩增的关键场所，进而放大肥胖相关炎症与代谢疾病。

肥胖小鼠及肥胖人群的脂肪T细胞呈现耗竭表型：体外重刺激后分泌IL-2、IFNγ 的能力下降，活化标志物CD25表达降低；但肥胖小鼠脾脏经典T细胞仍保留完整活化功能 [97,98]。长期持续抗原刺激会诱发T细胞耗竭 [99]，而肥胖过程中持续累积的自身抗原是主要诱因之一。细胞转录与表型联合测序（CITE-seq）结果显示，饮食诱导肥胖模型的脂肪T细胞转录谱符合典型T细胞耗竭特征，高表达Pdcd1、Tox、Tigit、Entpd1、Lag3等耗竭相关基因 [100]。单细胞转录组比对发现，该脂肪T细胞耗竭特征更接近慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染通路，而非肿瘤浸润淋巴细胞通路，证明肥胖相关T细胞耗竭源于脂肪组织内长期慢性活化 [100]。阻断 PD1 通路无法逆转脂肪T细胞耗竭，提示调控该过程的分子机制不依赖PD1–PDL1信号轴 [97]。即便将肥胖小鼠换回普通饮食实现减重，脂肪T细胞耗竭状态仍持续存在 [100]。减重后T细胞耗竭持续的机制尚不明确，有待深入研究。现有理论推测：减重后肥胖相关抗原并未完全清除，仍可由脂肪组织巨噬细胞、树突状细胞甚至脂肪细胞持续呈递，维持T细胞耗竭状态 [101,102]。

单细胞RNA测序揭示的细胞亚群

单细胞测序技术清晰阐明了肥胖人群脂肪组织T细胞的异质性与重塑变化。针对减重手术肥胖患者白色脂肪组织（WAT）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果显示，约40%的免疫细胞聚类群同时携带自然杀伤（NK）细胞或T细胞特征基因 [103]。T细胞聚类群中同时包含初始T细胞与记忆T细胞，其中一类细胞高表达CCL5 与IL32，提示该群为活化T细胞。无监督分群注释显示，同时具备NK/T细胞特征的细胞中68%归属于记忆型CD8⁺ T细胞，且该细胞丰度与肥胖程度呈正相关 [103]。值得关注的是，另一群记忆CD8⁺ T细胞特异性高表达多种金属硫蛋白编码基因，包括MT1X、MT1G、MT1E、MT1F、MT2A，该表达模式为此亚群独有 [103]。金属硫蛋白在功能耗竭的肿瘤浸润CD8⁺淋巴细胞中大量富集 [104]。结合其与肥胖相关指标高度关联，该细胞群被定义为脂肪组织定居性功能异常CD8⁺ T细胞 [103]。

另一项纳入肥胖与非肥胖人群白色脂肪的单细胞测序研究发现，肥胖人群非经典T细胞（黏膜相关恒定T细胞、γδT细胞等）数量显著升高 [47]。流式细胞结果佐证该结论：γδT细胞、黏膜相关恒定T细胞、CD4⁺ T细胞、调节性T细胞丰度均与患者BMI正相关，而CD8⁺ T细胞丰度与BMI负相关 [47]。对比人与瘦型小鼠白色脂肪的单细胞研究发现，二者髓系、淋巴系免疫细胞占比存在巨大物种差异：人体脂肪免疫细胞中淋巴细胞约占30%、髓系细胞约60%；小鼠脂肪免疫细胞中髓系细胞占90%，淋巴细胞仅占3%[105]。但人与小鼠的T细胞、NK细胞亚群分群模式高度保守 [105]。综上，单细胞测序极大拓展了人们对脂肪组织 T 细胞亚群的认知。

脂肪细胞、脂肪组织巨噬细胞与脂肪T细胞的信号交互

脂肪组织巨噬细胞（ATM）与脂肪T细胞是脂肪组织中占比最高的两类白细胞。前文已述，肥胖状态下脂肪T细胞发生活化、增殖并大量蓄积。肥胖诱导CD4⁺ T细胞活化，依赖MHC-II分子抗原呈递、T细胞共刺激分子，以及驱动CD4⁺ T细胞向TH1等亚群分化的细胞因子共同参与 [106,107]。

解析脂肪T细胞活化启动信号的相关研究证实：内脏脂肪ATM可通过MHC-II分子呈递抗原、表达T细胞共刺激分子，并以抗原依赖方式诱导CD4⁺ T细胞增殖 [57]。在人和小鼠脂肪的脂肪相关淋巴聚集体、网膜乳斑结构中，MHC-II⁺/HLA-DR⁺ ATM与CD4⁺ T细胞直接接触 [108]。巨噬细胞特异性MHC-II敲除小鼠高脂喂养后，脂肪组织冠状巨噬细胞结构减少、促炎CD11c⁺ ATM与 CD4⁺脂肪T细胞蓄积受阻、T细胞Ifng表达下调，葡萄糖耐受与胰岛素敏感性相较对照组显著改善 [108]（图5）。

图5. 肥胖状态下脂肪细胞、脂肪组织巨噬细胞与脂肪组织 T 细胞的信号通路整合。脂肪组织巨噬细胞（ATM）与脂肪组织 T 细胞的相互作用介导肥胖相关炎症反应。脂肪细胞与ATM可表达MHC II类分子，呈递肥胖相关抗原，同时表达T细胞共刺激分子CD40、CD80、CD86，进而激活脂肪组织T细胞，促使其分泌促炎细胞因子干扰素 γ（IFNγ）。

脂肪细胞还会分泌瘦素，诱导形成肥胖特征性的ATM与脂肪组织T细胞表型。脂肪细胞可通过CD1d分子表达并呈递脂质抗原，向自然杀伤T细胞传递信号。经脂肪细胞与ATM激活后的脂肪组织T细胞，会进一步加剧脂肪组织炎症：诱导炎性ATM与CD4⁺脂肪组织T细胞大量蓄积，并加重葡萄糖耐受不良。

瘦态下ATM同样参与维持脂肪抗炎微环境。体外实验显示，在外源转化生长因子β（TGFβ）存在条件下，瘦鼠与肥胖鼠来源ATM诱导初始CD4⁺ T细胞分化为Treg的能力均强于脾脏树突状细胞 [109]。正常饮食小鼠ATM诱导生成的Treg，其内脏脂肪Treg标志性转录因子PPARγ表达水平，显著高于脾脏树突状细胞或高脂小鼠ATM诱导的Treg [109]。高脂小鼠ATM无法像正常小鼠ATM一样诱导Treg高表达PPARγ，这也是肥胖进程中Treg比例下降的重要机制。清除体内ATM会降低脂肪Treg丰度；向附睾白色脂肪注射纯化ATM，相较注射磷酸盐缓冲液的对照组，可显著提升脂肪Treg占比 [109]。以上结果证实，瘦态ATM可诱导并维持脂肪Treg生成，保障脂肪组织稳态。

脂肪细胞是塑造脂肪免疫微环境的核心，直接调控ATM与脂肪T细胞的动态平衡。肥胖状态下脂肪因子瘦素分泌升高，瘦素是公认的促炎脂肪因子 [110]。巨噬细胞内瘦素信号通路抑制，可维持CD206⁺血管周巨噬细胞（PVM）数量、减少促炎因子释放，改善肥胖小鼠糖耐量 [111]。瘦素同时直接作用于脂肪 T 细胞，促进TH1、TH17等辅助性T细胞亚群发挥促炎功能 [112]。T细胞特异性瘦素缺陷小鼠高脂喂养后，脾脏CD4⁺ T细胞分泌IFNγ水平低于对照组，证明瘦素信号参与塑造肥胖特征性T细胞表型 [113]。有趣的是，T细胞受瘦素刺激分泌的IFNγ，会上调脂肪细胞MHC-II分子表达 [107]（图 5）。除MHC-II外，人和小鼠脂肪细胞还表达T细胞共刺激受体CD80、CD86，肥胖会进一步上调二者表达 [107,114]。体外实验证实脂肪细胞具备抗原呈递能力，可直接激活CD4⁺ T细胞 [115]。人体研究表明，肥胖、脂肪细胞MHC-II高表达、IFNγ三者协同作用，会造成Treg数量与比例下降 [115]。综上，脂肪细胞功能改变会通过多重信号重塑ATM与脂肪T细胞表型，构成肥胖过程中关键的细胞交互网络。

总结

将免疫代谢领域基础研究成果转化至临床，用于治疗肥胖相关代谢疾病，是当前亟待攻克的方向。卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS）证实，抑制IL-1β可降低不良心血管事件发生风险，但无法减少2型糖尿病发病 [116,117]。随着学界对2型糖尿病临床亚型认知不断深入，不同亚型具备特征性炎症图谱（如白细胞数量差异），基于广谱抗炎策略治疗2型糖尿病的思路需要重新评估 [118]。

脂肪组织内ATM与T细胞的信号交互构成一类独特免疫调控模式，其作用不局限于肥胖与代谢疾病。已有证据显示SARS-CoV-2可被脂肪细胞与血管周ATM摄取，提示脂肪组织中产生的适应性免疫应答对预防重症新冠至关重要 [119]。目前领域内仍存在一大空白：肥胖诱导产生、可诱发2型糖尿病的脂肪组织自身抗原具体种类尚不明确。现有体外培养体系难以复刻ATM与脂肪T细胞所处独特、动态的脂肪微环境，极大限制了相关抗原的筛选与鉴定。

总体而言，深入解析脂肪组织固有免疫与适应性免疫的交叉调控网络，有助于开发靶向干预手段，重塑免疫交互、维持代谢健康与脂肪正常生理功能。这类细胞互作通路还可揭示脂肪免疫网络的关键调控节点，既能增强也可削弱机体免疫应答，对肥胖及代谢疾病患者具备重要临床意义。

原始文献

Jacks, R.D., Lumeng, C.N. Macrophage and T cell networks in adipose tissue. Nat Rev Endocrinol 20, 50–61 (2024). https://doi.org/10.1038/s41574-023-00908-2