2026年7月1日，由英国爱丁堡大学Samanta A. Mariani教授作为通讯作者，在免疫学顶级综述期刊Nature Reviews Immunology发表题为：Macrophages in embryonic development的论文。

论文官网截图

Samanta A. Mariani教授个人简介

在完成一篇关于恶性造血的实验性论文答辩后，Samanta Mariani获得了意大利摩德纳和雷焦艾米利亚大学的医学生物技术硕士学位。随后，她前往米兰，参加了由圣拉斐尔生命健康大学和伦敦开放大学联合举办的细胞与分子生物学国际博士项目。

在Guido Poli教授实验室攻读博士的四年期间，她主要从事HIV-1生物学的研究。成功完成博士论文答辩后，她决定前往美国，体验新的研究环境并拓宽自己的科学视野。从硕士到博士期间研究方向的转变，使她对人类造血作用产生了浓厚兴趣，并希望在该领域寻找博士后职位。因此，她加入了费城托马斯杰斐逊大学Bruno Calabretta教授的实验室。2014年底，她加入爱丁堡大学 Elaine Dzierzak教授的实验室进行第二次博士后研究。在那里，她参与了多个专注于稳态发育造血和免疫学方向的项目。

2021年1月，她获得了爱丁堡大学的“校长学者”职位，并进入该校的ESAT终身教职轨道。这使她得以开辟关于胚胎巨噬细胞及其在健康和疾病中作用的新研究方向，尤其关注正常和恶性的胎儿/婴幼儿造血作用。

1. 清晰递进的学术轨迹她的研究兴趣并非一开始就锁定，而是一条从基础到前沿、从病毒到发育的清晰进阶路径：

硕士阶段：研究恶性造血（如白血病），奠定了肿瘤生物学基础。

博士阶段：转向HIV-1病毒生物学，拓展了病毒与免疫的研究视角。

两次博士后阶段：先在美国研究白血病分子机制，后在英国专注胚胎造血干细胞与巨噬细胞发育，最终回归并聚焦于造血与免疫的发育起源。

2. 当前核心研究方向与定位2021年，她获得爱丁堡大学“校长学者”（Chancellor's Fellowship） 并进入ESAT终身轨，这是一个含金量很高的独立研究员启动职位。这标志着她从“博士后”正式成为“独立课题负责人（PI）”。她当前实验室的核心方向是：胚胎巨噬细胞在健康与疾病（尤其是胎儿/婴幼儿正常造血与恶性造血）中的作用。

3. 值得注意的学术产出根据ORCID信息，她在 《Nature Reviews Immunology》（免疫学顶级综述期刊）、《Immunity》、《Blood》 等顶尖期刊都有重要发表，这表明她的研究成果在领域内获得了高度认可。

Samanta A. Mariani课题组联系信息

Samanta A. Mariani课题组研究概述

课题组结合多色流式细胞术、高分辨率蛋白质组学以及转录组分析（批量RNA测序和单细胞RNA测序），并辅以体内和体外功能性实验，旨在：

• 创造新知识，探究如何模拟和再现巨噬细胞在造血干细胞生成/成熟过程中的积极作用，最终目标是在体外生成可供移植的造血干细胞。

• 评估巨噬细胞在婴儿白血病子宫内发生和早期进展过程中的负面作用，最终目标是为该疾病设计创新的靶向巨噬细胞治疗策略。

摘要

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，在宿主防御、组织稳态维持及炎症反应中发挥关键作用。胚胎巨噬细胞是一类特殊的巨噬细胞亚群，在发育早期产生，参与组织结构构建、免疫系统发育及内环境稳态维持。这类细胞起源于卵黄囊和胎肝祖细胞，在胚胎发生过程中定植于各类组织，最终分化为长寿命的组织驻留巨噬细胞。在胚胎阶段，巨噬细胞参与多项发育过程，包括清除凋亡细胞、调控器官发生以及维持组织完整性。同时，巨噬细胞对胚胎早期免疫耐受的建立、胎儿造血系统与免疫系统的发育至关重要。目前，已有大量研究阐述了卵黄囊来源巨噬细胞在成体组织中的作用，但关于其在胚胎自身发育过程中的功能研究仍较为匮乏。本文综述了现阶段关于胚胎巨噬细胞的最新研究进展，重点阐述其来源以及在小鼠和人体器官发生、个体发育过程中的作用。

引言

巨噬细胞的发现可追溯至19世纪末，俄罗斯科学家埃利·梅奇尼科夫首次在体内观察到这类细胞可吞噬异物[1]。自梅奇尼科夫发现巨噬细胞以来，人类对巨噬细胞的认知发生了巨大演变。“巨噬细胞”一词原意为“大吞噬者”，最初用于描述这类大型吞噬细胞，彼时学界认为其功能仅局限于抵御病原体[2]。随着研究不断深入，人们发现巨噬细胞在免疫系统中发挥更为精细且多样的作用，同时参与固有免疫与适应性免疫过程。巨噬细胞可识别、吞噬并清除病原体，以及通过凋亡、坏死死亡的衰老宿主细胞，还能向T细胞呈递抗原，启动并调控免疫应答[3,4]。近年来的研究进一步证实，巨噬细胞在各类组织器官中兼具营养支持与细胞杀伤等多样化功能。绝大多数起源于胚胎前体细胞的组织驻留巨噬细胞，是维持机体组织稳态的核心细胞[5,6]，可在个体出生前后参与免疫应答调控、组织修复及器官功能维持[7]。学界对巨噬细胞的认知革新，也揭示了其与炎症、肿瘤、纤维化等多种疾病的密切关联。根据所处组织微环境与接收信号的不同，巨噬细胞可分化为促炎、抗炎等多种表型[8]。在动脉粥样硬化、肿瘤等疾病中，巨噬细胞可通过介导炎症反应、造成组织损伤、促进肿瘤转移推动疾病进展[9,10]；而在伤口愈合与组织修复过程中，巨噬细胞能够消退炎症、促进组织再生，发挥关键保护作用[11-13]。不同巨噬细胞亚群的发现，进一步凸显了巨噬细胞生物学的复杂性，各亚群拥有独特的功能特征与转录组表达模式[14,15]。以往小鼠巨噬细胞仅依靠F4/80标志物进行鉴定（综述见[16]），该方法现已被多指标联合鉴定体系取代，通过结合细胞膜受体、分泌产物等多种巨噬细胞标志物，可精准区分各类组织特异性巨噬细胞亚群[17,18]。目前，相关研究仍在持续挖掘巨噬细胞的生物学精细机制，也凸显出深入探究其在人类健康与疾病中作用的重要价值。本文系统总结了巨噬细胞在小鼠与人类胚胎发育、尤其是器官发生过程中的最新研究成果。

巨噬细胞与胚胎造血

小鼠胚胎造血过程与巨噬细胞发育起源

与众多生物学研究领域一致，目前人类关于发育造血的认知大多源于小鼠（Mus musculus）相关研究。依托可诱导Cre重组酶谱系示踪模型，小鼠胚胎造血系统的产前发育起源已得到清晰、完整的解析。利用造血或巨噬细胞相关标记基因（如Flt3、Cdh5、Csf1r、Cx3cr1、Ccr2），该类谱系示踪模型可在胚胎发育关键时间点特异性标记不同造血祖细胞亚群。现有研究证实，小鼠胚胎存在三波造血过程，且三波造血过程均可生成巨噬细胞及其他各类细胞（图1）。三波造血过程在时空上存在重叠：前两波为不依赖造血干细胞的祖细胞造血，起源于卵黄囊；第三波造血发生在胚胎本体，可产生功能性造血干细胞（图1）。

图1.小鼠与人类胚胎发育期巨噬细胞的产前生成过程. 小鼠与人类胚胎发育过程均存在三波主要造血进程，且每一波造血均可产生具备巨噬细胞分化潜能的祖细胞。前两波造血发生于造血干细胞出现之前，祖细胞均起源于卵黄囊。原始造血波在小鼠胚胎第7.5天、人类卡内基7期即可产生具有巨噬细胞分化潜能的造血祖细胞，并分别于小鼠胚胎第9天、人类卡内基11期在胚胎本体中生成巨噬细胞。随后的短暂定型造血波中，小鼠自胚胎第8.25天开始产生晚期红系-髓系祖细胞与巨噬前体细胞；人类至少在卡内基11期即可检测到卵黄囊髓系祖细胞。该类祖细胞在小鼠胚胎第9.5天、人类卡内基11期（或更早）迁移至胚胎本体，并进一步定植于胎肝（小鼠约胚胎第9.5天、人类卡内基12期），随后逐步分化产生巨噬细胞（小鼠胚胎第10.5天、人类卡内基17期）。大量不依赖造血干细胞的巨噬细胞可贯穿整个产前发育阶段，并持续参与构成出生后组织驻留巨噬细胞池。与此同时，造血干细胞于小鼠胚胎第10.5天、人类卡内基14–16期的主动脉-性腺-中肾区开始生成，并分别自小鼠胚胎第11.5天、人类卡内基17期定植于胎肝，此后胎肝成为胚胎主要造血器官。尽管造血干细胞具备分化为巨噬细胞的能力，但其对产前巨噬细胞池的具体贡献比例目前尚不明确。造血中心自小鼠胚胎第15.5天、人类卡内基23期开始逐步由胎肝向骨髓迁移，胎肝造血功能随之逐渐减弱。目前，小鼠各类造血时序已研究明确，而人类对应的发育时间节点仍有待进一步完善。本时段内同时存在其他血细胞谱系的生成过程，本图未逐一展示。图示胚胎分别为小鼠胚胎第10.5天、人类卡内基14–15期胚胎。

第一波为原始造血，始于胚胎第7.25至7.5天的卵黄囊血岛，主要生成有核红细胞、巨核细胞与巨噬细胞[19-23]。第二波造血被称为短暂定型造血，始于胚胎第8.25天，在卵黄囊内产生红系-髓系祖细胞。该阶段的红系-髓系祖细胞表型为CD41+KithiCD16/CD32+，依赖Myb基因调控（区别于早期卵黄囊祖细胞），可分化生成巨噬细胞、粒细胞、单核细胞、巨核细胞、红细胞及肥大细胞[19,24,25]。

目前学界已提出多种发育通路，阐释卵黄囊来源祖细胞分化为巨噬细胞的分子机制。Mass等人于2016年提出的发育模型表明，卵黄囊来源的红系-髓系祖细胞可分化为巨噬前体细胞；自胚胎第9.5天起，这类前体细胞以Cx3cr1依赖的方式广泛定植于胚胎全身组织，并同步启动全套巨噬细胞特异性转录程序。在定植于组织、且胚胎发育至10.5天后表达F4/80标志物，这类巨噬细胞会响应组织特异性信号产生异质性，并可在个体出生后长期存活[22]。

而Hoeffel等人在2015年的研究提出了不同机制：第二波红系-髓系祖细胞约在胚胎第9.5天定植于新生胎肝，分化为胎儿单核细胞；该类单核细胞自胚胎第13.5天开始浸润各组织，最终分化为组织驻留巨噬细胞[26]。该研究认为，除大脑小胶质细胞（持续保留原始造血谱系细胞、终生不变）外，小鼠大部分组织的原始造血来源巨噬细胞，均会被第二波造血衍生的巨噬细胞替换[26-28]。尽管发育分化机制存在争议，但现有研究明确证实，不依赖造血干细胞的卵黄囊祖细胞，是胚胎及出生后组织巨噬细胞的重要来源。

造血干细胞于胚胎第10.5天起源于主动脉-性腺-中肾区的生血内皮，标志着第三波定型胚胎造血的启动[29]（图1）。造血干细胞具备分化为所有血细胞谱系的能力，其中包含巨噬细胞。因此，产前及出生后的机体内，造血干细胞来源血细胞与非造血干细胞来源血细胞可共同存在[30]。造血干细胞首先迁移至胎肝，在临近出生时定植于骨髓[31]。个体出生后，骨髓造血干细胞分化产生循环单核细胞，后者可募集至各组织并分化为组织巨噬细胞[32,33]。

谱系示踪与联体共生实验证实，多数出生后组织驻留巨噬细胞并非由骨髓造血干细胞来源的单核细胞分化而来；卵黄囊来源巨噬细胞可在出生后自我更新，几乎不依赖骨髓单核细胞的补充[27,34,35]。但胚胎定植的卵黄囊来源巨噬细胞，在出生后被单核细胞来源巨噬细胞替换的比例，在不同组织、甚至同一组织的不同区域中均存在显著差异[20,32]。

人类胚胎造血与巨噬细胞发育起源

尽管小鼠模型已揭示了哺乳动物造血过程的详细机制与动态过程，但小鼠与人类的发育造血过程及巨噬细胞生物学特征并非完全一致（详见方框1）。由于无法在人体中开展谱系示踪及同类侵入性研究，现阶段人类发育造血的相关探索，主要依托人工流产后胚胎组织的单细胞RNA测序技术开展。结合以往里程碑式研究成果，现有单细胞测序研究证实，人类造血过程总体与小鼠一致，同样遵循三波造血模式[36-38]。与小鼠相同，人类胚外组织中至少存在两波不依赖造血干细胞的造血过程，可在造血干细胞形成之前分化产生巨噬细胞（图1）。具备髓系分化潜能的最早造血祖细胞，在卡内基7期胚胎的卵黄囊组织中即可被检测到[38-40]。人类胚胎在卡内基11期即可检测到巨噬细胞，且直至至少卡内基18期，巨噬细胞始终是胚胎中占比最高的造血细胞类型之一[36,41]。

方框1. 小鼠与人类巨噬细胞发育及功能的核心差异

小鼠与人类巨噬细胞在发育起源、转录调控程序及功能应答特征上存在显著差异，体现了免疫系统的物种特异性适应。该差异源于巨噬细胞的物种固有属性，以及人与小鼠胚胎发育模式的根本性不同。发育时程（小鼠以天为单位、人类以周为单位）、卵黄囊与胎盘的解剖结构及功能差异、每胎繁育个体数等因素，均会导致物种间器官发生模式不同，最终造成巨噬细胞发育与功能的物种分化[165,166]。

以单细胞测序技术为核心的比较研究证实，人类巨噬细胞的发育谱系更具异质性，其产前发育层级与组织特异性分化通路相较于小鼠更为复杂[36,41]。传统研究已将小鼠巨噬细胞的谱系特征梳理清晰、体系简化，但该模式无法完全涵盖人类巨噬细胞的多样性特征。这种发育差异根植于造血系统的物种分化：相较于小鼠，人类造血干细胞的发生与成熟过程周期更长、调控机制更复杂，进而间接影响下游巨噬细胞亚群的整体特征[38,167]。

转录组层面的跨物种分析显示，巨噬细胞的核心功能在物种间高度保守，但免疫信号通路、微环境感知机制相关的基因表达谱存在诸多差异。Geirsdottir等人研究发现，灵长类动物小胶质细胞与小鼠小胶质细胞的转录特征截然不同，炎症应答、神经退行性病变相关基因的表达模式存在明显差异[168]。进化生物学研究也证实，部分巨噬细胞亚群具有物种特异性，例如TREM2阳性小胶质样巨噬细胞、外周神经系统相关巨噬细胞在小鼠体内缺失，或功能调控模式与人类存在显著分化，反映了不同物种的功能适配需求[72,125]。

表型层面最典型的差异为：小鼠巨噬细胞的经典标志物F4/80并不适用于人类巨噬细胞的鉴定分型[169,170]。功能层面，受体表达模式、细胞因子分泌特征及代谢调控程序的物种差异，使人与小鼠巨噬细胞的活化状态截然不同，人类巨噬细胞具备更强的可塑性与环境依赖性应答特征。

综上，小鼠模型是阐释巨噬细胞基础生物学原理的重要工具，但越来越多的研究证据表明，想要精准解析巨噬细胞独特的发育通路、转录多样性与功能复杂性，尤其是开展疾病建模与治疗靶点研究，必须直接依托人类巨噬细胞开展研究。

Bian等人于2020年的研究证实，在造血干细胞出现之前的卡内基11期人类胚胎中，存在卵黄囊来源的髓系偏向祖细胞[36]（图1）。该类祖细胞与小鼠红系-髓系祖细胞功能相似，可分化生成单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等髓系细胞，但红系分化潜能显著低于小鼠红系-髓系祖细胞。卵黄囊髓系偏向祖细胞表型为CD34+CD44+CD45+，可表达MYB基因（与小鼠晚期红系-髓系祖细胞特征一致），自卡内基12期起可在胎肝中被检出[36]。此外，在人类造血干细胞出现前的胎肝组织中，可检测到SPINK2+IL7RA+淋巴-髓系祖细胞，但该细胞亚群对产前及成体组织驻留巨噬细胞的贡献目前尚不明确[37]。与小鼠一致，人类定型造血的启动始于卡内基14至15期，主动脉-性腺-中肾区生血内皮分化产生造血干细胞；随后造血干细胞于卡内基17期左右迁移定植于胎肝[37,42,43]（图1）。

从定义层面而言，人类造血干细胞具备分化为包括巨噬细胞在内的所有血细胞谱系的能力。与小鼠类似，人类巨噬细胞在定植于特定组织后，会逐渐产生细胞异质性[41]。受限于人体无法开展谱系示踪实验，目前尚无法明确不同造血祖细胞对出生后组织驻留巨噬细胞池的贡献比例。尽管如此，现有研究已证实人类巨噬细胞在胚胎发育早期即可产生，且由多波独立的造血过程共同分化形成。未来仍需开展更多研究，系统解析人类巨噬细胞多层次、动态化的发育起源机制。

巨噬细胞在胚胎发育与器官发生中的作用

巨噬细胞生成后会定植于胚胎各器官，为组织发育与功能构建提供必要支持（图2）。下文将按器官分类，系统总结巨噬细胞在小鼠胚胎发育、器官发生过程中的经典功能，并结合现有人类研究数据进行阐述（图3）。

图2. 巨噬细胞在不同胚胎组织中的产前定植时序。不同造血谱系来源的巨噬祖细胞可迁移至发育中的各类器官、定植于组织并逐步成熟，进而参与调控器官与组织的发育功能。图中上方与下方图谱分别展示了巨噬祖细胞在人类与小鼠各组织中的定植时间节点。AGM：主动脉-性腺-中肾区；AM：肺泡巨噬细胞；E：胚胎天数；GW：孕周；IM：间质巨噬细胞；PNS：外周神经系统。

脑组织发育中的巨噬细胞

小胶质细胞是大脑的组织驻留巨噬细胞，也是研究最为深入的器官特异性巨噬细胞亚群，但其发育起源目前仍存在争议。小鼠研究已明确，第一波卵黄囊原始造血祖细胞定植于神经组织，最终形成大脑小胶质细胞群[27,44]。也有部分研究指出，卵黄囊来源的红系-髓系祖细胞同样参与小胶质细胞的生成[45]。尽管存在细微差异，但学界公认小胶质细胞起源于不依赖造血干细胞的卵黄囊祖细胞，且可终生留存于脑组织中。在人体内，神经管发育完成后，胚胎第5周左右即可观察到小胶质细胞浸润脑实质[46]。小鼠胚胎中，神经祖细胞于胚胎第9.5天首次出现在神经管，胚胎第14.5天可检测到成熟小胶质细胞[45,47]。

小鼠小胶质细胞存在明确的成熟发育过程，依次经历CX3CR1阳性与CX3CR1阴性等不同发育阶段，并伴随IRF8等核心转录调控因子的表达上调[48]。即便发育成熟，小胶质细胞仍存在时空异质性，提示其在发育过程中承担多样化功能。其中，胚胎第17.5天的晚期小胶质细胞亚群1Clec7a+（Clec7a基因编码Dectin-1蛋白）主要分布于脑白质与神经发生区域，提示其参与神经组织发育进程[49]。人类胎儿脑组织中也观察到类似的细胞分布与发育规律[46,50]。另有部分胚胎小胶质细胞亚群可高表达组织蛋白酶B、组织蛋白酶D等溶酶体酶，提示其参与细胞碎片的清除过程[51]。发育中的海马等细胞凋亡高发区域可检测到具有吞噬功能的小胶质细胞，进一步印证了该功能[52]。

以往研究认为小胶质细胞是突触修剪、神经视觉环路构建的必需细胞，但小鼠基因敲除实验证实，小胶质细胞并非上述过程的必要条件，却对维持突触功能与神经元兴奋性至关重要[53-55]。在小鼠与人体内，小胶质细胞与神经组织胶质细胞定植、血管生成及胚胎大脑结构完整性维持密切相关[56-59]。近期人类胚胎研究还发现，孕11周表皮中的小胶质样细胞可调控神经嵴细胞的分化进程[41]。神经嵴细胞是胚胎发育期神经管内的迁移性细胞，不仅参与神经板形成，还介导脑膜等关键神经结构的构建[41,60]。

边界相关巨噬细胞定植于大脑脑实质外区域，包括血管周围组织、脑膜及脉络丛[61]。谱系示踪实验证实，边界相关巨噬细胞起源于卵黄囊祖细胞，其中脑膜与血管周围的边界相关巨噬细胞为长寿命细胞，而脉络丛边界相关巨噬细胞可在出生后被骨髓来源的单核细胞更替[48,62]。尽管边界相关巨噬细胞与小胶质细胞拥有共同祖细胞，但两种成熟细胞的转录组特征存在显著差异；目前尚不明确细胞命运分化发生在胚胎第9.5天组织定植之前还是之后[47,48,51]。胚胎发育期间，边界相关巨噬细胞多分布于细胞凋亡区域，提示其可通过胞葬作用参与大脑发育重塑[52]。胚胎发育期边界相关巨噬细胞功能紊乱与神经系统疾病发病风险升高密切相关，凸显了其发育关键作用[63,64]。尽管最新研究发现，部分神经发育过程可在无小胶质细胞的条件下完成，但小胶质细胞长期缺失会引发严重的年龄相关性脑部病变[65]。这表明胚胎发育过程中其他细胞可代偿小胶质细胞的部分功能，但小胶质细胞是维持大脑终身健康的核心细胞。

外周神经系统发育中的巨噬细胞

巨噬细胞参与外周神经系统的发育调控，小鼠研究证实外周神经系统巨噬细胞具有异质性发育起源，同时源自卵黄囊原始造血与胎肝造血通路[66,67]。小鼠胚胎第12.5天，肠道肌层巨噬细胞即可定植于发育中的胃肠道，与肠神经系统产生相互作用，通过吞噬肠神经元、调控神经元排布模式，维持肠道神经系统正常发育[68,69]。成体人类肠道组织中已鉴定出功能相似的巨噬细胞，但人类胚胎发育阶段的神经相关巨噬细胞仍有待进一步定位验证[69]。

除肠道外，小鼠胚胎第11.5天、人类孕10周时，感觉神经元相关巨噬细胞开始定植于背根神经节，与第二波神经发生时序重合，可调控轴突排布与组织形态建成[70,71]。值得注意的是，人类及其他大型脊椎动物的背根神经节中存在一类小鼠不具备的巨噬细胞亚群，被称为外周神经系统小胶质样细胞。该类细胞的发育起源与转录组特征和大脑小胶质细胞高度相似，但特异性定植于外周神经系统[60,72]，可调控神经元胞体与轴突生长，参与感觉神经环路的构建。

肺部发育中的巨噬细胞

肺部主要包含两大类巨噬细胞：肺泡巨噬细胞与间质巨噬细胞。肺泡巨噬细胞定位于肺泡-毛细血管界面，负责监测并清除吸入的颗粒物与病原体；间质巨噬细胞分布于肺间质间隙，主要维持肺部组织稳态[73,74]。小鼠肺泡巨噬细胞起源于胚胎第16.5天定植于肺部的胎儿单核细胞，在肺部囊泡发育阶段（约胚胎第18.5天）逐渐形成肺泡巨噬细胞特异性表型，小鼠出生后3天内即可在肺泡腔中检测到成熟肺泡巨噬细胞。小鼠肺泡巨噬细胞为长寿命细胞，可自我更新维持细胞池稳态，几乎不依赖循环单核细胞补充，人类肺部也存在一致的发育特征[75,76]。但也有小鼠研究表明，衰老过程中骨髓来源的单核细胞会逐渐补充肺泡巨噬细胞池[77]。总体而言，学界公认肺泡巨噬细胞由定型造血来源的胎儿单核细胞分化形成。

肺泡巨噬细胞的分化依赖粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号通路，该通路可诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，调控细胞分化成熟[78]。该调控机制在人类中高度保守，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号缺陷会引发人类肺部疾病[79,80]。小鼠基因沉默实验证实，尽管肺泡巨噬细胞在肺部发育晚期才出现，但其对胚胎期肺器官发生与免疫监视功能的构建至关重要[81,82]。

以往研究认为间质巨噬细胞是肺泡巨噬细胞的前体细胞，目前已证实二者为发育起源完全独立的细胞亚群。小鼠胚胎第10.5天，卵黄囊原始造血祖细胞最先定植肺部形成间质巨噬细胞，后续胎肝、骨髓来源的定型造血祖细胞持续补充该细胞池，最终形成起源、功能均存在异质性的间质巨噬细胞亚群[83,84]。小鼠转录组分析鉴定出两类功能明确的肺间质巨噬细胞：LYVE1低表达、MHCII高表达亚型，主要负责抗原呈递；LYVE1高表达、MHCII低表达亚型，主要参与伤口修复[85]。人类肺部间质巨噬细胞也存在相同的异质性特征[85]。目前，间质巨噬细胞异质性在人类胚胎肺部发育中的作用尚不明确，现有研究证实其参与肺器官发生，但具体调控机制仍有待阐明[86]，仍需更多研究系统解析肺泡巨噬细胞与间质巨噬细胞对肺部发育的调控机制。

心脏发育中的巨噬细胞

心脏巨噬细胞主要负责心脏组织的损伤修复与吞噬清除功能。小鼠研究进一步证实，心脏巨噬细胞可调控心脏的电传导活动[87]。谱系示踪研究表明，心脏巨噬细胞起源于胚胎发育早期，同时来源于卵黄囊原始祖细胞与胎儿单核细胞[88,89]。这类祖细胞自小鼠胚胎第8天开始定植于心脏组织，胚胎第10.5天即可检测到成熟的心脏巨噬细胞[88]。心脏巨噬细胞具备自我更新能力，可不依赖骨髓来源单核细胞维持细胞稳态；但有研究表明，心脏损伤或机体衰老过程中，该细胞群会被骨髓来源的单核细胞更替[90-92]。

小鼠胚胎心脏巨噬细胞可分为两个亚群：CCR2阴性巨噬细胞起源于卵黄囊祖细胞，CCR2阳性巨噬细胞起源于胎儿单核细胞[93]。CCR2阴性巨噬细胞主要分布于心肌壁，参与冠状动脉的发育与结构重塑[94,95]。目前学界对胚胎发育期CCR2阳性心脏巨噬细胞的功能研究尚不充分，但该类细胞可在新生个体中诱发炎症反应，提示其在胚胎发育过程中可能发挥相似的调控作用[96]。人类胚胎发育研究发现，受孕后5至7周的心脏组织中即可检测到与小鼠卵黄囊来源心脏巨噬细胞基因特征高度相似的细胞，证实心脏巨噬细胞在人类心脏发育过程中的功能具有物种保守性[97-99]。

心内膜是否为心脏巨噬细胞的全新来源，是该领域尚存争议的科学问题。有研究发现一类心内膜来源的巨噬细胞，证实其参与心脏瓣膜的形成与重塑过程[100]。但另有研究表明，心内膜对心脏巨噬细胞池的贡献极小[88]。目前仍需开展更多研究，明确心内膜对心脏巨噬细胞的实际贡献，并全面解析该类巨噬细胞在心脏器官发生中的具体作用。

发育造血过程中的巨噬细胞

小鼠主动脉-性腺-中肾区中，巨噬细胞是含量最高的免疫细胞，该类细胞由卵黄囊祖细胞分化而来，并于胚胎第9.5天定植于主动脉-性腺-中肾区[101]。现有研究发现，巨噬细胞可参与体外造血干祖细胞的生成调控，但其具体分子机制尚未阐明[101]。人类研究也得到相似结论：孕3.5至5.5周，人类主动脉-性腺-中肾区伴随造血干祖细胞的出现，会同步发生巨噬细胞浸润聚集[102]。

小鼠胚胎第11.5天（人类孕6周），造血中心由主动脉-性腺-中肾区迁移至胎肝。胎肝巨噬细胞具有高度异质性，转录组与蛋白质组分析证实其至少包含四种细胞亚型[103,104]。该类巨噬细胞均起源于卵黄囊，可调控长期造血干细胞的分化进程与转录组特征[103]。研究证实，清除卵黄囊来源巨噬细胞可通过改变胞外基质微环境，加速小鼠胎肝晚期造血进程[105]。在小鼠与人类体内，胎肝巨噬细胞可形成红细胞岛结构，为成红细胞的增殖与成熟提供必要支撑[106-108]。综上，胎肝巨噬细胞是维持正常红细胞生成与造血干细胞功能的关键细胞。

随着胚胎发育，造血中心会从胎肝逐步迁移至骨髓。人类自孕12周启动该迁移过程，至孕20周左右骨髓正式成为机体主要造血器官；小鼠自胚胎第17周启动迁移，出生后骨髓完全取代胎肝成为核心造血器官[109,110]。破骨细胞是一类特异性定植于骨骼的巨噬细胞，起源于卵黄囊红系-髓系祖细胞，于小鼠胚胎第18.5天出现，可调控骨髓微环境生长，参与造血干细胞生态位的构建[111]。出生后及成体阶段，小鼠与人类骨髓中的CD169阳性、DARC阳性巨噬细胞可维持造血干细胞的定植与滞留[112,113]，但胎儿发育阶段该调控模式的动态变化仍缺乏系统研究。现有研究提示，胚胎巨噬细胞可参与出生后骨髓造血干细胞生态位的构建，但是否在胎儿期即发挥作用，目前尚无定论[114]。

皮肤发育中的巨噬细胞

皮肤朗格汉斯细胞是表皮特异性免疫细胞，兼具巨噬细胞与树突状细胞的生物学特征[115]。小鼠模型证实，朗格汉斯细胞存在两波发育起源：第一波起源于卵黄囊原始巨噬细胞，于胚胎第9.5天定植于表皮；第二波起源于胎肝单核细胞，于胚胎第16.5天浸润表皮[116,117]。两类祖细胞定植后可发育成熟，并通过自我更新机制终生留存于皮肤组织中[116,118]。人类研究也印证了该发育规律，孕7周的人类胚胎皮肤中即可检测到朗格汉斯细胞[119-121]。值得注意的是，人类胎儿朗格汉斯细胞高表达巨噬细胞相关基因，细胞表型与成体朗格汉斯细胞差异显著，提示胎儿与成体朗格汉斯细胞存在不同的发育起源[121]。目前朗格汉斯细胞的全部发育功能尚未被完全阐明，但已有研究证实，小鼠朗格汉斯细胞可调控皮肤血管生成、免疫细胞网络构建及毛囊发育[121,122]。

小鼠胚胎自第8.5天开始出现真皮巨噬细胞定植，该类细胞与朗格汉斯细胞类似，同时起源于卵黄囊与胎肝造血通路。但二者存在显著差异：真皮巨噬细胞是胚胎皮肤伤口修复与血管生成的关键细胞，且在成体阶段会持续被骨髓来源的单核细胞更新替换[123,124]。人类胚胎孕6周左右，巨噬细胞开始定植于皮肤组织，且发育早期的巨噬细胞不表达抗原呈递相关基因，提示其在胚胎早期主要参与维持皮肤组织稳态[125]。近期研究在胎儿皮肤中鉴定出卵黄囊来源的TREM2阳性小胶质样巨噬细胞[125,126]。该类细胞可表达神经发育与细胞迁移相关基因，参与皮肤外周神经系统的构建[125]。同时，该细胞与胎儿皮肤无瘢痕愈合特性密切相关，而这种独特的修复能力在成体皮肤中会逐渐消失[125]。

肾脏发育中的巨噬细胞

小鼠肾脏发育始于胚胎第10.5天，卵黄囊红系-髓系祖细胞来源的巨噬细胞于胚胎第12.5天定植于肾脏组织[21]。谱系示踪研究显示，胚胎第13.5天起，胎肝来源的单核细胞持续浸润肾脏，至小鼠出生后第10周，肾脏巨噬细胞主要为单核细胞起源[90]。生理状态下，该类细胞可在肾脏原位自我更新、维持稳态，几乎不依赖骨髓单核细胞补充，仅在肾脏发生炎症损伤时会启动外源单核细胞更替机制[127-129]。

肾脏巨噬细胞具有高度异质性，目前已在肾脏不同微环境中鉴定出至少五种不同的细胞亚群[130]，这种异质性是其发挥多样发育功能的重要基础。在人类与小鼠的肾脏器官发生过程中，肾脏巨噬细胞可通过胞葬作用参与组织生长与结构重塑[131,132]。小鼠研究证实，巨噬细胞是肾脏发育过程中输尿管芽分支形成的关键调控细胞，可促进功能性集合管系统的构建[133]。人类相关研究表明，巨噬细胞对肾脏淋巴管及血管的新生过程具有重要调控作用[134]。一项通过基因手段特异性敲除肾脏巨噬细胞的研究发现，胚胎肾脏中的巨噬细胞还可清除肾祖细胞，并参与肾脏血管模式的构建[135]。综上，巨噬细胞在肾脏器官发生与发育过程中发挥多维度、多功能的调控作用。

胎盘巨噬细胞

胎盘是连接母体与胎儿的关键界面组织，可通过脐带完成营养物质与氧气的转运交换[136]。胎盘主要包含两类来源完全不同的巨噬细胞：胎儿来源的霍夫鲍尔细胞与母体来源的胎盘相关单核/巨噬细胞。

霍夫鲍尔细胞发现于20世纪初，人类胚胎孕5周前、小鼠胚胎第10.5天，该细胞即可定植于胎盘绒毛组织[137-140]。霍夫鲍尔细胞与胎盘相关单核/巨噬细胞的早期出现特征，提示二者起源于原始造血谱系；这一结论也得到多项特征佐证：两类细胞不具备胎儿单核细胞分子特征、细胞多样性低，且表型与卵黄囊来源的原始巨噬细胞高度相似[141]。此外，近期小鼠研究发现，一部分霍夫鲍尔细胞可能直接来源于胎盘自身，由具备生血潜能的胎盘内皮细胞分化形成[142]，该假说仍有待后续研究验证。

霍夫鲍尔细胞是胎盘发育的核心调控细胞，主要通过分泌血管内皮生长因子、骨桥蛋白等多种生长因子，调控胎盘血管新生与组织重塑进程[143,144]。该细胞高表达清道夫受体，可在人类胎盘发育过程中发挥胞葬作用、参与胎盘损伤修复，并抵御病原体侵袭、维持胎盘绒毛组织稳态[145-147]。

胎盘相关单核/巨噬细胞于妊娠早期即定植于胎盘，目前该类细胞的研究主要依托人类样本开展。胎盘属于一过性发育组织，学界普遍认为胎盘相关单核/巨噬细胞起源于母体骨髓单核细胞，自孕10周开始浸润胎盘组织[148]。但也有研究在妊娠更早阶段检测到特异性胎盘相关单核/巨噬细胞亚群（PAMM1a），据此推测该亚群可能源自蜕膜迁移单核细胞或子宫内膜固有巨噬细胞，不过该观点尚未得到学界广泛认可[149-151]。

妊娠早期的胎盘损伤位点可特异性富集PAMM1a细胞，该细胞可分泌基质金属蛋白酶9、纤连蛋白等组织修复因子，同时响应局部炎症信号、参与炎症调控[141]。若胎盘局部损伤诱发剧烈炎症反应，导致大量巨噬细胞异常浸润，会显著提升炎症性流产的发生风险[152,153]。综上，霍夫鲍尔细胞与胎盘相关单核/巨噬细胞协同调控胎盘发育，是维持正常妊娠的关键细胞。

血管发育中的巨噬细胞

如前文所述，巨噬细胞可通过引导血管系统发育，参与多器官的器官发生进程，该调控机制在人类与小鼠多种组织中高度保守。小鼠研究证实，胚胎肾脏巨噬细胞可高表达促血管生成基因；特异性敲除巨噬细胞后，小鼠胚胎心脏（自第12.5天起）与肾脏（自第11.5天起）的血管网络有序构建进程显著受阻，直接证实巨噬细胞对器官血管发育的必要性[95,135]。

一项涵盖人类孕4至26周、13种以上胎儿组织的大规模单细胞测序研究发现，自卡内基23期开始，人体多个器官中均存在一类促血管生成巨噬细胞亚群。该亚群凭借CXCL8、VEGFA、TNF、IL1B等促血管生成转录特征被鉴定，特异性定位于血管周围组织，且体外实验证实其可显著促进血管新生[41]。研究推测该类促血管生成巨噬细胞起源于早期卵黄囊髓系偏向祖细胞，主要富集于皮肤、肺部、心脏、肾脏及雌性性腺，同时少量分布于其他多种组织[41]。另有多项专项研究在胎盘、皮肤与胰腺组织中明确鉴定出功能性促血管生成巨噬细胞[125,141,154]。

综上，在小鼠与人类胚胎发育过程中，巨噬细胞与血管发育进程密切关联，可通过分泌促血管生成因子、引导血管网络有序构建，保障胚胎正常发育。但目前各类促血管生成巨噬细胞的发育起源尚未完全阐明，且不同组织、同一组织不同区域的巨噬细胞起源与功能存在异质性。

图3. 胚胎发育过程中巨噬细胞的异质性与功能。各巨噬细胞亚群凭借特异性表面标志物形成独特表型，在胚胎与胎儿发育过程中发挥多样化的组织调控功能。本图展示了发育早期各类组织特异性巨噬细胞的生物学特征，其中灰色标识代表小鼠巨噬细胞群体，粉色标识代表人类巨噬细胞群体。AGM：主动脉-性腺-中肾区；GAL3：半乳糖凝集素3；HLA-DR：人类白细胞抗原DR亚型；HSC：造血干细胞；HSPC：造血干祖细胞；LPL：脂蛋白脂酶；LYVE1：淋巴管内皮透明质酸受体1；MERTK：MER原癌基因酪氨酸激酶；MHCII：主要组织相容性复合体II类分子；PNS：外周神经系统；SSP1：分泌型磷蛋白1；VCAM：血管细胞黏附分子。

巨噬细胞缺失状态下的胚胎发育

综上所述，巨噬细胞是胚胎发育过程中最早出现的免疫细胞之一，广泛参与组织形态建成、血管发育与多器官发生进程。这也引出了一个核心科学问题：巨噬细胞是胚胎正常发育的必需细胞，还是胚胎可在无巨噬细胞的条件下完成正常发育？

集落刺激因子1受体是调控巨噬细胞发育的核心主控因子。Csf1r基因缺陷小鼠会出现单核吞噬细胞系统广泛缺失、骨硬化病及生殖系统发育异常，充分证实集落刺激因子1受体信号对髓系细胞发育的关键作用[155]。同样，Csf1自发突变的op/op小鼠、Spi1（Pu.1）基因敲除小鼠的组织巨噬细胞几乎完全缺失[156,157]。上述基因缺陷动物模型，是学界早期定义巨噬细胞发育核心功能的核心依据。

但近年来多项研究对“巨噬细胞是胚胎发育不可或缺的细胞”这一传统认知提出了挑战。Hume等人研究发现，Csf1r基因敲除大鼠胚胎完全缺失巨噬细胞，但其整体胚胎与胎盘发育无明显异常[158]。该结果表明，胚胎部分发育过程具备可塑性，粒细胞、成纤维细胞等其他细胞可代偿巨噬细胞的部分功能。后续基于增强子敲除的精准干预模型进一步揭示了巨噬细胞功能的复杂性：该模型可特异性抑制组织巨噬细胞生成，而非完全敲除集落刺激因子1受体。Rojo等人通过敲除Csf1r特异性增强子，实现了组织特异性巨噬细胞缺失，精准解析了不同巨噬细胞亚群在组织形态建成中的差异化功能[159]。Hume等人汇总人类与小鼠研究数据后发现，集落刺激因子1受体通路缺陷会引发程度各异的发育表型，证实巨噬细胞的发育功能具有组织依赖性与场景依赖性[160]。

巨噬细胞缺失对组织发育的影响存在显著差异。集落刺激因子1缺陷模型中，骨骼重塑与生殖组织发育缺陷最为显著，这与巨噬细胞参与破骨细胞生成及性腺发育的功能密切相关[155,157]。与此同时，部分组织发育不受巨噬细胞缺失影响，提示该类组织中巨噬细胞功能存在冗余性，或存在完善的代偿发育机制。此外，巨噬细胞参与胞外基质重塑与凋亡细胞清除，可精细调控组织结构与器官发生进程[11]。

总体而言，巨噬细胞并非胚胎存活的绝对必需细胞，但巨噬细胞缺失会引发特异性组织发育异常与器官成熟障碍。人类相关遗传病也印证了这一结论：CSF1R功能缺失纯合突变会导致人体大脑与骨骼发育畸形，而CSF1R杂合突变会诱发成年起病的轴突球状变性及色素性胶质细胞脑病[161-164]。未来依托条件性、谱系特异性基因敲除模型，可精准解析不同发育场景下巨噬细胞的特异性功能。目前学界已形成全新认知：巨噬细胞并非胚胎发育的绝对核心构建细胞，而是特异性一线功能细胞，其缺失可在部分发育场景中被代偿，但无法在所有组织与发育阶段实现完全代偿。

总结

巨噬细胞是一类具有高度可塑性的免疫细胞，可在胚胎发育阶段及出生后响应微环境信号，获得组织特异性功能。巨噬细胞的出现早于造血干细胞的生成，提示其在胚胎早期发育中发挥独特调控作用。体外与离体实验证实，巨噬细胞是各类发育信号的首要应答细胞，其功能对组织稳态维持与器官发生至关重要。但巨噬细胞并非哺乳动物胚胎所有发育进程的必需细胞。从进化角度而言，功能冗余是生物体保障发育存活的核心机制，可有效规避关键发育通路异常带来的致死风险。尽管自然界存在部分胚胎致死性基因突变，但生物体无法单一依赖某一类细胞完成全部发育进程，因此巨噬细胞缺失后，其他细胞大概率可代偿其功能，保障器官发生与组织功能正常建立。

目前绝大多数相关研究依托小鼠模型开展，虽具备重要参考价值，但无法完全复刻人类胚胎的生物学特征（方框1）。现阶段，依托抗原标志物筛选、单细胞测序与空间组学技术，学界已系统解析了人类胚胎发育全过程中巨噬细胞的基因表达与表观遗传特征。基于这些研究基础，深入探究巨噬细胞在人类造血系统及其他器官发育中的功能，已成为重要研究方向。

目前人类巨噬细胞的发育生物学仍存在诸多未知领域，亟待更多研究填补空白，全面阐释巨噬细胞在胚胎发育中的多样化功能，并明确人类体内可代偿巨噬细胞功能的细胞类型（方框2）。综上，巨噬细胞的生物学功能远比其名称所代表的“吞噬细胞”更为丰富，是一类调控胚胎发育、维持机体稳态的多功能核心细胞。

方框2 现存问题与未来展望

如本文综述所述，巨噬细胞在胚胎发育稳态维持中发挥关键作用，通过吞噬清除与营养信号调控，不仅维持自身细胞功能，还支撑其他细胞类型的生长与发育。尽管小鼠模型已充分证实巨噬细胞在胚胎发育中的核心功能，但相关结论大多无法直接推演至人类。例如，小鼠研究表明巨噬细胞参与外周免疫耐受调控，可能在免疫豁免机制中发挥重要作用[171]，但该细胞是否参与人类胎儿对母体抗原的免疫耐受，目前尚无明确答案。阐明这一科学问题具有重要研究价值，因为胎儿抗原呈递细胞与胞内病原体的相互作用，会直接影响宫内感染预后及自身免疫病的发生发展。

此外，人类巨噬细胞在大脑发育、组织纤维化、组织再生及器官发生中的具体作用，仍需更多研究加以证实。目前人类胚胎巨噬细胞发育生物学研究存在诸多局限，最主要的瓶颈是胚胎与胎儿组织样本稀缺，且无法开展谱系示踪实验。近年来，依托人类胎儿组织的单细胞RNA测序技术极大推动了该领域研究进展[36,125]，但该技术缺乏空间维度信息。引入空间转录组学技术，可动态解析巨噬细胞与局部微环境的互作机制，更精准地界定其生物学功能。巨噬细胞的发育过程具有高度动态性，历经多阶段祖细胞分化、特异性微环境定植，并与神经内分泌系统、血管内皮、上皮细胞、间充质细胞及胞外基质等多种微环境组分形成双向调控关系。因此，仅依靠无空间信息的单细胞测序数据，无法全面阐释巨噬细胞塑造微环境、同时响应微环境动态变化的分子机制。

已有研究提出，类器官体外模型是研究人类巨噬细胞生物学的重要补充技术[172]。该体系可复刻人体组织三维结构，实现微环境背景下人类巨噬细胞的精准调控与功能研究[173-175]。利用不同组织特异性类器官模型接种原代人类胚胎巨噬细胞，可更精准地评估其发育功能。同时，诱导多能干细胞分化的巨噬细胞系可实现高通量功能差异分析，且可通过基因编辑模拟特定巨噬细胞亚群的特征，极大拓展研究边界[176]。

最后，人工智能技术在人类胚胎巨噬细胞研究中的应用愈发关键，可高效解析传统手段难以处理的高维复杂生物学数据。胚胎巨噬细胞的功能不仅受转录组调控，还与表观遗传、空间定位、代谢状态密切相关。机器学习算法可整合RNA测序、转座酶可及染色质测序、蛋白质组学与空间转录组学多组学数据，全方位还原巨噬细胞在体内的真实活动特征。同时，人工智能预测模型可模拟胚胎巨噬细胞对微环境信号的应答模式，实现科研假设的体外模拟验证，尤其适用于人类胚胎组织样本稀缺、实验开展受限的研究场景。综上，人工智能并非替代基础实验，而是通过挖掘数据规律、生成科学假设、整合多组学信息构建完整调控模型，大幅加速人类胚胎巨噬细胞的研究进程。

原始文献

Mariani, S.A., Vaughan, H.J., Doyle, E.H. et al. Macrophages in embryonic development. Nat Rev Immunol (2026). https://doi.org/10.1038/s41577-026-01327-w