2024年5月15日，美国斯坦福大学医学院的Crystal Mackall教授团队，在国际知名期刊Nature（IF：64.8）发表了题为“ Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity”的研究性论文。作者发现Anti-CD47抗体与表达47E的治疗性T细胞共治疗，可以保护T细胞免受巨噬细胞的吞噬，并诱导TME内巨噬细胞的大量和持续流入，表现出了很强的抗肿瘤协同作用。作者的数据表明，Anti-CD47抗体与表达47E的CAR T细胞共治疗是一个非常有希望的前景，可以增强CAR T细胞疗法的效力，特别是在实体癌中。

SIRPα全称为signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一个成员，于20世纪90年代末被鉴定出，表达在髓细胞上，包括所有类型的巨噬细胞。CD47与SIRPα的相互作用在1999年首次被发现，之后大量研究证实，CD47在正常细胞表面广泛表达，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”的信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。而癌细胞也学会了这一机制：在表面过量表达CD47，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞”，从而逃避巨噬细胞介导的吞噬攻击。CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，也称为整联蛋白相关蛋白（IAP），分子量52 kDa。该蛋白具有免疫球蛋白可变的N端结构域、5个跨膜结构域和一个短的C端胞内尾，胞内尾部有四种可变不同间接异构体，从而形成4个亚型。CD47亚型2主要在造血细胞、血管内皮细胞和上皮细胞中表达，1亚型在角质形成细胞中表达，3和4亚型在神经元细胞、肠粘膜细胞和睾丸细胞中均有表达。可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出“别吃我”（Don’t eat me）信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47逐渐丧失，衰老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡猾的肿瘤细胞也盯上了这一条“保命”通路，通过高表达CD47，肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，进而实现免疫逃逸。由于CD47在许多肿瘤细胞表面均高表达，利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。

但CD47同样表达于正常细胞表面（尤其是红细胞），因此，CD47抗体的脱靶毒性（On target，Off tumor）始终是一个隐患。由于红细胞表面也高表达CD47，一旦CD47抗体与红细胞表面的CD47结合，可引起红细胞凝集，进而导致红细胞裂解。2017年，由于患者出现红细胞凝集而死亡的问题，Tioma公司终止了CD47单抗Ti-061的临床研究。

问题：

尽管抗CD47抗体能够通过阻断CD47-SIRPα信号通路增强巨噬细胞的吞噬功能，从而激活抗肿瘤免疫反应，但这种策略在与CAR T细胞疗法联合使用时存在严重问题。具体来说，抗CD47抗体不仅能促进巨噬细胞吞噬癌细胞，也会导致CAR T细胞的快速清除，严重削弱了CAR T细胞的治疗效果。此外，目前对巨噬细胞的治疗策略，如CSF1R和CCR2抑制剂，临床效果不佳，未能显著改善患者预后。

方案：

针对上述问题，本研究开发了一种工程化的CD47变体——CD47(Q31P)（简称47E），这种变体能够与SIRPα结合，提供“不要吃我”的信号，但不会被抗CD47抗体阻断。通过将47E表达于CAR T细胞上，研究人员发现，这些工程化的CAR T细胞能够抵抗巨噬细胞的吞噬，并在抗CD47抗体治疗后持续存在于肿瘤微环境中。尽管肿瘤微环境中的巨噬细胞表现出M2样表型，联合治疗仍然显著增强了抗肿瘤效应。此项研究不仅解决了抗CD47抗体与CAR T细胞联合治疗中的关键问题，还提供了一种能够同时激活T细胞和巨噬细胞的全新抗肿瘤治疗策略。通过这种新型的工程化CD47变体，研究成功克服了CAR T细胞疗法在实体瘤治疗中的一大障碍，显著提高了治疗效果。这一发现为未来的癌症免疫治疗开辟了新的方向，展示了强大的应用潜力。

巨噬细胞清除：

6-10周雌性或者雄性NSG小鼠，静脉注射200ul巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸盐二钠脂质体。厂家是荷兰Liposoma。货号是CP-005-005。巨噬细胞清除效果和实验验证，可以见论文的补充数据。

原始文献

Yamada-Hunter SA et al. Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity. Nature. May 15 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07443-8.