针对肿瘤的单克隆抗体疗法在很大程度上是通过触发巨噬细胞吞噬癌细胞来驱动癌细胞的清除。然而，癌细胞逃避吞噬作用的机制尚不完全清楚。近日，来自美国的科学家团队在《Nature》杂志发表题为“Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis”的文章，详细探讨了癌细胞逃避吞噬作用的机制。

本研究中作者开发了一个平台，利用互补的全基因组CRISPR敲除在癌细胞和巨噬细胞中的过表达筛选，对阻碍抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的因素进行无偏差鉴定。在癌细胞中，除了CD47等已知因子外，还发现了许多对ADCP易感性的调节因子，包括脂肪细胞质膜相关蛋白（APMAP）。作者发现，APMAP的缺失与肿瘤抗原靶向单克隆抗体和阻断CD47的单克隆抗体协同作用相关，在广泛的癌症细胞类型中，包括那些对ADCP具有耐药性的细胞，吞噬功能显著增加。此外，APMAP缺失与几种不同的肿瘤靶向单克隆抗体有协同作用，抑制小鼠肿瘤生长。利用巨噬细胞中的全基因组反筛选，发现G蛋白偶联受体GPR84介导APMAP缺陷癌细胞的增强的吞噬作用。这项工作揭示了一种对抗体驱动的吞噬作用敏感的癌症内在调节因子，更广泛地说，扩展了人们对癌症抵抗巨噬细胞吞噬作用机制的认识。

研究结果亮点：

1、研究表明APMAP的缺失与肿瘤抗原靶向单克隆抗体和阻断CD47的单克隆抗体协同作用相关。

2、本研究利用巨噬细胞中的全基因组反筛选，发现G蛋白偶联受体GPR84介导APMAP缺陷癌细胞的增强的吞噬作用。

3、这项工作揭示了一种对抗体驱动的吞噬作用敏感的癌症内在调节因子，扩展了人们对癌症抵抗巨噬细胞吞噬作用机制的认识。

单克隆抗体疗法被描述为癌症治疗中的“魔弹”，因为原则上，它们可以通过巨噬细胞自定义清除癌细胞，而巨噬细胞在大多数肿瘤中都很丰富。然而，肿瘤微环境中巨噬细胞的吞噬活性低下以及癌细胞表达抗吞噬因子仍然是实现单克隆抗体治疗在多种癌症治疗中的应用前景的关键障碍。本研究中作者开发了一种功能基因组学方法，通过在癌细胞和巨噬细胞中进行ADCP调节因子的互补全基因组筛查来研究肿瘤与巨噬细胞的相互作用。研究发现了大量增强或抑制ADCP的基因，这有助于阐明巨噬细胞与肿瘤相互作用的基本生物学，并可能有助于确定新的潜在治疗靶点。

参考文献：

Kamber, R.A., Nishiga, Y., Morton, B. et al. Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis. Nature 597, 549–554 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03879-4