“闻味道”似乎是鼻子的独家专利，但近些年的研究陆续发现，拥有嗅觉受体的不仅是鼻腔的表皮细胞。这些能感知多种气味的受体还出现在了皮肤、肠道等区域，在嗅觉系统之外发挥生理功能。近日，一项发表于《科学》的最新研究，将动脉中的嗅觉受体与心血管疾病联系在一起：在血管壁上，巨噬细胞的嗅觉受体“闻”到气味分子辛醛后，会引起炎症反应，进而导致心脏病和动脉粥样硬化。

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家发现，巨噬细胞可以“嗅出”周围环境并引起炎症，增加心血管疾病与动脉粥样硬化风险。巨噬细胞拥有气味受体，可以感觉血液中的辛醛（患有心血管疾病标志物，例如高 LDL 胆固醇），分泌IL-1β，促进周围炎症发生，产生动脉粥样硬化与心血管疾病。

对于我们的鼻子来说，辛醛是一种有着明显气味的分子。本文通讯作者，拉霍亚免疫学研究所的Klaus Ley教授将辛醛的气味形容为“不新鲜的鸡肉味”。而在人体中，这种分子与炎症的关系也逐渐浮出水面。

辛醛是脂肪酸在氧化应激的条件下，在动脉壁中由过氧化反应形成的产物，事实上每个人的血液中都含有微量的辛醛。最新论文的研究团队提出，辛醛由氧化的低密度脂蛋白产生，因此血液中存在心血管疾病标记物（例如低密度胆固醇水平更高）的人，血管内的辛醛水平也更高。

在过去两年的研究中，拉霍亚免疫学研究所的科学家相继发现，血管壁中的巨噬细胞也含有一些能“闻”出分子的嗅觉受体；而嗅觉受体OR6A2的存在，使得这些巨噬细胞能“闻”出辛醛。“巨噬细胞是免疫系统中的一类重要细胞，”论文第一作者Marco Orecchioni博士表示，“它们持续搜寻信号，可以说它们‘闻’出了周围环境并作出反应。”

为了检验辛醛如何最终影响到心血管疾病的患病风险，研究团队分别将辛醛注射至普通小鼠和删除了Olfr2受体（相当于人类的OR6A2）基因的基因编辑小鼠的血液中。对比发现，有Olfr2受体感知辛醛时，小鼠的炎症更加严重。久而久之，动脉中甚至开始出现在动脉粥样硬化中常见的损伤。

随后的研究进一步揭示了炎症反应出现的原因：Olfr2受体“闻”到辛醛时，会诱导激活NLRP3炎症小体，而后者又会生成更多的促炎性细胞因子——白细胞介素1β，加速动脉粥样硬化。

同时，这个信号通路的发现，也为科学家抑制、逆转动脉损伤提供了新思路。研究团队对实验小鼠使用了柠檬醛，这种柠檬味的分子可以阻断小鼠的嗅觉受体。结果，在失去了这条信号通路后，小鼠的炎症水平下降，心血管疾病的进程也得到逆转。

研究者认为，这个过程同样有可能在人体中实现，从而阻断OR6A2受体。“这些受体是有名的药物靶点，”Ley教授说，“目前市场上多种药物都是针对这种G蛋白耦联受体起效的。”

对这些科学家来说，这项研究发现的不仅仅是一个潜在的心血管疾病预防途径。除了验证OR6A2受体在人体中的工作方式，研究团队还对巨噬细胞上的其他嗅觉受体的功能开展研究。Orecchioni博士希望，未来可以研究嗅觉受体是否与糖尿病等代谢疾病有关，“这项研究为接下来多年的研究开启了一个全新方向。”

参考资料：

[1] Marco Orecchioni et al., Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abg3067

[2] Katey J. Rayner and Adil Rasheed. The scent of atherosclerosis. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn4708

[3] Macrophages in the artery wall 'smell' their surroundings. Retrieved Jan. 13, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/939692