2026年9月30日，由美国纽约大学Kamal M. Khanna研究团队，在国际顶尖期刊Nature在线发表题为：Type 2 immune history trains lung macrophages for viral disease tolerance的论文。研究发现：既往由线虫诱导的II型免疫经历，可训练肺间质巨噬细胞，使其在随后遭遇致死性流感病毒感染时，能限制免疫病理并促进组织修复而减轻损伤，从而在不增强病毒清除的情况下显著提高宿主存活，揭示了局部训练免疫促进疾病耐受的机制。‌

论文官网截图

重症呼吸道病毒感染的发病情况存在显著个体差异，其损伤往往源于免疫病理反应，而非病原体清除不足；这提示既往的免疫暴露史可使肺部预建立疾病耐受状态。本研究证实，巴西日圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis）诱导II型炎症后，间质巨噬细胞亚群 ——神经-气道相关巨噬细胞（NAMs）会发生一过性扩增。据此研究者提出假说：NAMs可形成表观遗传印记介导的训练免疫。为验证该假说，本研究采用异源攻毒模型：小鼠先感染巴西日圆线虫，间隔4–6周后，再给予致死剂量H1N1流感病毒攻毒。所有经巴西日圆线虫预处理的小鼠全部存活，而未预处理对照组小鼠均在攻毒后第5–6天死亡。

该保护效应不依赖病毒载量下降或T细胞应答增强，而是与免疫病理损伤减轻，II型免疫信号上调、胞葬作用增强以及组织修复加速相关。借助NAM-DTR小鼠模型，研究者证实：预致敏NAMs是该保护效应的必要且充分条件：清除预致敏NAMs、或将其替换为未致敏NAMs，小鼠的保护效应消失；而过继转移预致敏NAMs，能够诱导疾病耐受，但不会提升病毒清除能力。基因组分析提示，IL-4–STAT6–PPARγ与ARG1染色质调控程序可对NAMs形成印记，使其维持促炎症消退、促修复表型，在致死性呼吸道病毒感染期间驱动组织修复、II型免疫应答与胞葬作用。最后，对健康人群、特发性肺纤维化（IPF）及慢性阻塞性肺疾病（COPD）受试者肺单细胞图谱开展荟萃分析，结果显示人体内存在受微环境调控、与NAM类似的修复程序。

上述研究表明，肺驻留巨噬细胞的局部训练免疫是疾病耐受的一种作用机制，也为重症炎症性呼吸道感染提供了新的治疗切入点。

背景介绍

有效的免疫应答需要平衡促炎信号与调控信号，该过程在感染早期由组织驻留巨噬细胞（RTM）介导；在肺部，组织驻留巨噬细胞包括肺泡巨噬细胞（AM）和间质巨噬细胞（IM）。肺泡巨噬细胞详情见，标杆综述|肺泡巨噬细胞：组织特异性环境下的细胞可塑性。间质巨噬细胞包含多个功能各异的亚群，可依据CD169、CX3CR1、CD206、LYVE1、MHCII等标志物以及趋化因子表达谱进行区分。本研究在小鼠和人体内鉴定出一类CD169⁺间质巨噬细胞亚群，该细胞分布于大气道与肺神经周围，命名为神经-气道相关间质巨噬细胞（NAM），可执行伤口修复、免疫调控以及胞葬作用相关程序。流感病毒或新冠病毒（SARS-CoV-2）感染后，肺泡巨噬细胞会大量死亡，与之不同，NAM会在感染早期发生扩增，提示其可能发生表观遗传改变，获得训练免疫特征。

训练免疫（Trained immunity）是固有免疫细胞在初次刺激后，经由代谢重编程与表观遗传重塑而形成的持续性重编程状态。现有研究大多聚焦中枢型训练免疫：骨髓前体细胞发生表观遗传改变，重塑单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，增强抗菌抵抗能力，通常表现为病原体清除效率提升。与之相对，关于驻留巨噬细胞的局部训练免疫的研究证据仍然有限；这类保护效应主要依靠疾病耐受机制发挥作用——限制免疫病理损伤，而非降低病原体载量。疾病耐受和免疫抵抗不同：疾病耐受能够抑制免疫介导的组织损伤，但不改变病原体负荷。不过解析疾病耐受机制本身存在固有难度，需要把组织保护机制和病原体清除效应区分开。

本研究探究NAM是否能够形成局部训练免疫，进而在致死性呼吸道病毒感染中促进疾病耐受。研究人员构建异源呼吸道感染模型：先给小鼠接种巴西日圆线虫，静置4–5周后，再用致死剂量流感病毒攻毒。结果表明，既往II型免疫刺激可在NAM上留下稳定的局部训练印记，使肺部在后续遭遇重症呼吸道病毒攻击时转向疾病耐受表型。这套以巨噬细胞为核心的程序，将免疫调控、炎症消退与组织修复耦联在一起，减轻免疫病理损伤、维持宿主正常机能。该结果证实：组织驻留巨噬细胞的训练免疫，是既往免疫经历调控感染结局的一种机制。综上，本研究将NAM确立为免疫史调控黏膜耐受能力的关键细胞节点；同时提示，巨噬细胞预致敏有望成为一种治疗策略，用于在重症呼吸道感染以及其他肺部炎症性疾病中诱导疾病耐受。

研究数据

一.既往感染可提供完全保护

本研究首先探究不同肺部组织驻留巨噬细胞亚群对巴西日圆线虫感染的应答特征。采用流式细胞术，在野生型（WT，C57BL/6）小鼠接种600条巴西日圆线虫L3期幼虫后，连续5周检测肺泡巨噬细胞（AM）与神经-气道相关巨噬细胞（NAM）的数量动态变化。结果显示，肺泡巨噬细胞（占全部组织驻留巨噬细胞：MerTK⁺CD64⁺F4/80^high）占比先下降，在第35天恢复；而NAM在感染后前3周发生增殖爆发，至第35天回落至基线水平（扩展数据图1b）。该结果提示，巴西日圆线虫感染可能对NAM形成训练，使其在后续感染中具备保护性应答能力。

扩展数据图1. 巴西日圆线虫（Nb）暴露可诱导NAM持续性扩增，但不影响肺泡巨噬细胞（AM）；并减轻流感攻毒后的肺部病理损伤。

为验证该猜想，研究人员构建异源感染模型：小鼠接种约600条巴西日圆线虫L3幼虫，静置4周后，再用致死剂量H1N1流感病毒（A/Puerto Rico/8/34毒株，下文简称PR8）攻毒（图1a）。预先感染巴西日圆线虫的小鼠记为训练组小鼠，未感染小鼠作为对照组。观察发现，对照组小鼠在PR8攻毒后第一周体重下降超过20%；训练组小鼠体重降幅显著更小，并在病毒攻毒后第8天快速恢复至初始体重（图1b），免于死亡。值得注意的是，全部未训练对照组小鼠均达到临床终点（图1c）。感染后第6天大体肺病理可见：训练组小鼠肺部大体形态接近正常，呈现完全恢复迹象；未训练组小鼠肺部则出现严重急性肺损伤，包括肺炎、血管损伤与出血（图1d）。

图1. 既往巴西日圆线虫感染可对致死性异源呼吸道病毒感染提供完全保护。

为明确该保护效应是否源于病原体清除能力增强，研究人员对感染性病毒颗粒进行定量检测，结果在攻毒后第1、3、6天，训练组与对照组的病毒载量无显著差异（图1e）。随后，研究人员在第35天对空白小鼠与巴西日圆线虫训练组小鼠开展全身体积描记法（WBP）检测，确认巴西日圆线虫诱导的训练效应不会改变基础肺功能。检测指标包括呼吸频率（f）、增强间歇（Penh）、呼气间歇（Tp）、50%呼气流量对应的容积（EF50）以及呼气峰流速（相对呼气峰流速，Rpef），空白组与训练组之间上述指标均无差异（图1f–j）。

研究人员进一步取空白小鼠与训练组小鼠肺组织，固定、石蜡包埋、切片，采用苏木精-伊红（H&E）染色与马松三色染色进行组织学评估。训练组肺组织形态、损伤相关炎性浸润均与空白小鼠无差别（扩展数据图1c,d）。为评估PR8攻毒后的组间差异，采用两种方式对H&E切片定量：第一，将肺叶划定为500μm尺度的分析区域，借助QuPath软件统计攻毒第6天对照组与训练组肺内细胞核总数（扩展数据图1e）；定量结果显示，流感攻毒第6天对照组浸润细胞显著多于训练组（扩展数据图1f）。第二，选取直径约50μm的气道区域，统计各组气道周围细胞核数量。细胞核自动分析结果证实，感染对照组气道周围的炎性浸润显著高于感染训练组（扩展数据图1g,h）。

马松三色染色结果显示：未训练组小鼠支气管周围出现明显胶原沉积（图1k，红色箭头），符合胶原袖套形成、气道重塑以及肺功能受损特征；训练组小鼠胶原堆积程度极轻。未训练组肺组织还可见间质与上皮结构破坏（黄色箭头）、支气管周围出血与炎性浸润（青蓝色箭头）以及弥漫性肺泡出血和炎症；上述病变在训练组小鼠中均大幅减轻（图1k）。

综上，上述结果证明：预先感染巴西日圆线虫，可在致死剂量PR8流感病毒感染时减轻肺部病理性损伤，且不改变病毒载量。

二.攻毒后II型免疫应答增强

为探究巴西日圆线虫预致敏提升呼吸道病毒感染保护效应的机制，研究人员首先检测PR8攻毒早期肺部细胞因子的表达水平。由于Ⅱ型细胞因子（如IL-4、IL-13）可促进组织修复并抑制中性粒细胞过度活化，研究人员提出假说：巴西日圆线虫预致敏可使小鼠在PR8攻毒早期上调Ⅱ型细胞因子的分泌。为验证该假说，研究人员在PR8攻毒后24h、72h分别取对照组与预致敏组小鼠全肺组织匀浆，采用23重Luminex芯片检测细胞因子与趋化因子。结果显示，PR8攻毒第3天，预致敏组小鼠IL-4、IL-5、IL-13、IL-3、IL-9等2型细胞因子水平显著高于对照组（图2a–e）。此外，PR8攻毒后预致敏组小鼠IL-10（图2f）、嗜酸性粒细胞趋化因子-1（eotaxin-1，图2g）与MIP-1α（图2h）的分泌水平也显著升高。IL-5与eotaxin-1同步上调，可解释预致敏小鼠肺部嗜酸性粒细胞募集增多的现象。而IL-1β、IFNα等促炎细胞因子的分泌水平在两组间无显著差异（图2i,j）。

图2. 巴西日圆线虫预致敏可增强2型免疫、重塑固有免疫微环境，促进流感感染后的组织修复与炎症消退。

随后，研究人员采用多参数流式细胞术，在PR8感染后第3、6天对对照组与巴西日圆线虫预致敏组小鼠肺部固有免疫和适应性免疫应答进行图谱分析，鉴定髓系细胞与适应性免疫细胞。感染第6天流式结果显示，两组粒细胞应答模式截然不同：对照组中性粒细胞（Ly6G⁺CD11b⁺）大量蓄积，而预致敏组嗜酸性粒细胞（CD11b⁺Siglec-F⁺CD11c⁻）增多（图2k,l）。与之不同，预致敏组肺泡巨噬细胞（Siglec-F⁺CD169⁺CD11c⁺）数量上升，提示预致敏小鼠肺部肺泡巨噬细胞在PR8攻毒后死亡减少。两组浸润性Ly6C^high单核细胞数量无明显差异。最后，与前期研究结果一致——病毒感染可诱导NAM大量增殖，PR8攻毒后对照组与预致敏组的NAM数量均上升（图2m），提示二者增殖能力相近。

同时，两组B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、CD4⁺T细胞以及CD8⁺T细胞（图2n）的数量与占比均无差异。CD8⁺T细胞活化表型（CD11a⁺CD44⁺CD62L⁻）以及NP四聚体阳性CD8⁺T细胞（图2n右侧）的活化水平也不存在统计学差异。以上结果说明，适应性免疫并非巴西日圆线虫预致敏小鼠抵抗PR8感染的主要保护力量。综上，本研究结果表明：巴西日圆线虫预处理能够在PR8攻毒后维持早期Ⅱ型免疫程序，抑制中性粒细胞蓄积，并主要通过固有免疫机制维持肺部结构完整。

三.预致敏促进组织修复与炎症消退

接下来研究人员考察流式细胞术观察到的中性粒细胞与嗜酸性粒细胞此消彼长的变化（图2k,l），是否在感染肺部的空间分布上有所体现。对感染第6天的肺切片进行多参数共聚焦成像，区分三类髓系细胞群：NAM（Siglec-F⁻CD169⁺，蓝色）、肺泡巨噬细胞AM（Siglec-F⁺CD169⁺，白色，白色箭头）以及嗜酸性粒细胞（Siglec-F⁺CD169⁻，红色，黄色箭头）。感染后两组NAM数量相近；但预致敏组肺部嗜酸性粒细胞显著增多，并聚集在NAM附近，尤其沿大气道分布，对照组则不存在该特征（图2o右侧内嵌小图）。鉴于预致敏小鼠IL-5分泌上调（图2b），研究人员开展IL-5染色，结果显示气道区域存在大量IL-5信号，且主要与嗜酸性粒细胞共定位，对照组肺组织几乎没有该信号。研究人员对单个IL-5信号（白色）与嗜酸性粒细胞（Siglec-F⁺CD169⁻，红色）进行标记，在划定区域内定量分析嗜酸性粒细胞的共定位情况。定量结果显示，预致敏组肺部总IL-5信号以及嗜酸性粒细胞相关的IL-5信号均显著高于对照组（图2p），并且绝大多数IL-5阳性嗜酸性粒细胞沿大气道分布在NAM（蓝色）周边。上述结果表明，嗜酸性粒细胞是预致敏肺部IL-5的主要来源；巴西日圆线虫预致敏在气道构建了偏向Ⅱ型免疫的微环境，以嗜酸性粒细胞富集、局部产生IL-5为特征，从而在PR8攻毒后提升疾病耐受能力。

与此同时，研究人员观察到对照组小鼠PR8感染后中性粒细胞大量蓄积，这与中性粒细胞过度增多和不良感染结局相关的文献结论一致。感染第6天肺冰冻切片免疫染色可见：对照组气道内存在致密的Ly6G⁺中性粒细胞聚集灶，而预致敏组肺部中性粒细胞稀少（图2q）。为检测中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），研究人员对组蛋白H3（绿/黄色）、NAM（CD169⁺Siglec-F⁻，图2q蓝色、黄色箭头）以及上皮标志物EPCAM（浅灰色，勾勒气道轮廓）进行共染。对照组气道与肺泡内有大量中性粒细胞，同时存在明显的NETs相关信号（图2q红色箭头）；预致敏组几乎观察不到上述特征。重要的是，感染后NAM的增殖峰值在两组间没有明显差异。

为评估上皮修复情况，研究人员标记EPCAM与乙酰化α-微管蛋白（Ac-α-tub）——乙酰化α-微管蛋白是多纤毛气道上皮细胞标志物，在流感感染后上皮修复过程中表达上调。预致敏组Ac-α-tub信号更强、分布更广，常位于NAM邻近区域，信号强度是对照组的三倍（图2r,s），提示气道修复增强。随后研究人员检测再生相关标志物：细胞角蛋白5（KRT5）、细胞角蛋白8（KRT8）以及肺表面活性蛋白C前体（proSP-C）。为验证巴西日圆线虫预致敏是否提升肺部再生潜能，研究人员对肺切片进行KRT5与proSP-C染色：预致敏组可见新生KRT5⁺细胞，且与proSP-C共定位（图2t蓝色箭头）；对照组proSP-C⁺细胞数量明显更少（图2t白色箭头）。定量结果显示，PR8感染后预致敏小鼠proSP-C阳性细胞数显著高于对照组（图2u），说明预致敏小鼠早期组织再生潜能更强。

综上，成像数据表明：巴西日圆线虫预致敏重塑固有免疫细胞的空间分布，在气道构建嗜酸性粒细胞/IL-5微环境，同时限制中性粒细胞与NETs蓄积；并伴随上皮再生程序的早期激活，有利于组织保留与损伤修复。

四.经局部预致敏的NAM介导疾病耐受

以上结果引出一个核心问题：巴西日圆线虫预致敏小鼠在异源病毒攻毒后，由哪一类细胞介导保护效应。由于NAM在巴西日圆线虫感染早期发生扩增，并且具备免疫调控与组织修复相关程序，符合固有免疫训练的特征，本研究采用NAM-DTR小鼠模型（CD169-cre mice to B6N.129P2-Cx3cr1tm3(DTR)Litt/J小鼠），实现仅选择性清除已预致敏的NAM，而保留肺泡巨噬细胞以及其他免疫、非免疫细胞。白喉毒素（DT）给药可高效清除NAM-DTR小鼠体内的NAM，且不影响中性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肺泡巨噬细胞。

野生型（WT）小鼠与NAM-DTR小鼠感染巴西日圆线虫，静置18天后给予白喉毒素处理。在NAM-DTR小鼠中，白喉毒素选择性清除经巴西日圆线虫致敏的NAM；野生型小鼠的NAM则不受影响。继续恢复两周，让未致敏的局部前体细胞和/或骨髓来源前体细胞重新定植NAM微环境，随后对小鼠给予致死剂量PR8流感病毒攻毒（图3a）。研究人员的设想是：如果保护效应主要来自NAM的局部训练，而非骨髓前体细胞的中枢训练，那么选择性移除致敏NAM将消除保护效果。结果与预期一致：接受白喉毒素处理的巴西日圆线虫预致敏野生型小鼠（Training‑ON，Tr‑ON组）仅出现轻微、一过性体重下降；而接受白喉毒素处理、NAM被清除的巴西日圆线虫致敏NAM-DTR小鼠（Training‑OFF，Tr‑OFF组）体重显著降低（图3b），出现严重发病表型，并在感染第8天达到人道终点（图3c）。病理与组织学结果进一步显示：未致敏组与Tr‑OFF组肺部存在广泛肺炎、出血及炎性浸润；Tr‑ON组肺组织则得到保护。

图3. 清除经巴西日圆线虫预致敏的NAM会消除疾病耐受效应，加剧流感感染后的病理损伤、炎症反应并提升死亡率。

随后研究人员采用全身体积描记法（WBP），沿用前文相同检测指标（图1），检测PR8攻毒后未致敏组、Tr‑OFF组、Tr‑ON组小鼠的肺功能。未致敏组与Tr‑OFF组多项肺功能指标受损程度相近：呼吸频率（f，图3d）、相对呼气峰流速（Rpef，图3e）下降，增强间歇（Penh，图3f）、呼气间歇（Tp，图3g）以及EF50（图3h）升高，提示呼吸障碍。与之相比，Tr‑ON组小鼠肺力学指标维持在和未感染对照相近的水平；而重新定植了未致敏NAM的Tr‑OFF小鼠丧失该保护优势。尽管存在上述显著生理差异，各组病毒载量并无区别（图3i），说明表型差异源于疾病耐受能力受损，而非病毒清除能力缺陷。感染第6天流式结果进一步显示：Tr‑OFF小鼠CCR3⁺嗜酸性粒细胞数量相比Tr‑ON组显著减少（图3j），提示致敏NAM与气道嗜酸性粒细胞存在功能关联。综上，致死性流感感染中肺功能的保护不依赖病毒载量降低，而需要形成局部致敏的NAM状态，并伴随CCR3⁺嗜酸性粒细胞协同作用。

为在空间层面解析炎症特征，研究人员对未致敏组、Tr‑ON组、Tr‑OFF组小鼠肺组织开展共聚焦成像，标记中性粒细胞（Ly6G，红色）、中性粒细胞胞外诱捕网NETs（组蛋白H3，绿色）以及NAM（CD169，蓝色）。和Tr‑ON组相比，未致敏组与Tr‑OFF组肺切片可见大量中性粒细胞浸润与NETs生成；而PR8攻毒后各组NAM的增殖水平相近（扩展数据图5g）。因此，清除致敏NAM、替换为未致敏NAM后，巴西日圆线虫诱导的保护效应消失，即便肺泡巨噬细胞及其他免疫、基质细胞组分均完好。这证明NAM是介导致死流感感染下疾病耐受的主要巨噬细胞亚群。

为确认该表型是驻留型NAM的局部训练，而非骨髓前体细胞固有重编程导致，研究人员先清除空白NAM-DTR小鼠的NAM，静置30天，让骨髓单核/巨噬前体细胞完全重建NAM微环境，之后直接进行PR8攻毒（图3k）。由单核细胞重建而来的NAM无法改善小鼠体重下降（图3l），也不能提升存活率（图3m），说明仅前体细胞来源改变不足以改变抗病毒表型，支持局部训练模型而非中枢固有免疫训练模型。为进一步排除NAM-DTR模型本身存在固有缺陷，研究人员先清除NAM-DTR小鼠的NAM、等待微环境重建，再感染巴西日圆线虫，之后进行PR8攻毒（图3n）。这批重新定植的NAM可以重新获得完整保护能力：小鼠体重下降幅度显著减轻（图3o），全部存活（图3p）。这说明由骨髓补充生成的NAM，同样能够获得巴西日圆线虫诱导的局部训练特性，和胚胎来源的原位NAM能力相当。

明确致敏NAM是流感保护效应的必要条件后，研究人员继续验证致敏NAM是否同时为充分条件。通过流式分选从PBS处理或巴西日圆线虫感染的野生型小鼠肺中分离空白NAM与致敏NAM（纯度95–98%；图3q），在PR8攻毒前经气管内回输（1–2×10⁴个细胞）至白喉毒素处理、内源NAM已清除的NAM-DTR受体小鼠。回输致敏NAM的小鼠体重下降幅度远轻于回输空白NAM的小鼠（图3r）；本实验病毒剂量为亚致死剂量，因此各组死亡率均较低。以上结果证实：巴西日圆线虫致敏的NAM，对于异源流感感染下建立疾病耐受既是必要条件，也是充分条件；局部巨噬细胞训练足以调控炎症反应、保障宿主存活。

五.CCR3⁺组织驻留嗜酸性粒细胞参与保护效应

上述结果证实，NAM是异源病毒感染中疾病耐受形成所必需的细胞；当致敏NAM被未致敏NAM替换后，CCR3⁺嗜酸性粒细胞数量显著下降（图3j），提示二者与Ⅱ型免疫存在协同作用。PR8攻毒后，嗜酸性粒细胞仅在预致敏小鼠体内扩增（图2l），定位于大气道旁、NAM附近，并且是IL-5的主要来源（图2o）。为明确该表型是否在病毒攻毒前就已建立，研究人员对巴西日圆线虫感染后的小鼠开展时序分析。总嗜酸性粒细胞数量在感染前两周升高，第4周回落至基线水平。稳态条件下（第35天），空白小鼠与预致敏小鼠的嗜酸性粒细胞总占比相近，但预致敏小鼠肺部CCR3⁺嗜酸性粒细胞数量约为对照组的2倍（。血管内CD45标记实验进一步证实，约95%的CCR3⁺嗜酸性粒细胞属于组织驻留型，而非循环嗜酸性粒细胞。

为探明CCR3⁺嗜酸性粒细胞增多是否源于骨髓生成增加，研究人员对嗜酸性粒细胞祖细胞（Lin⁻SCA1⁻CD11b⁻CD34⁺KIT⁺CD125⁺）以及CCR3⁺嗜酸性粒细胞祖细胞进行定量，组间未见差异，说明该细胞群依靠局部维持，而非骨髓源源不断补充。长寿型组织驻留嗜酸性粒细胞被认为是Ⅱ型炎症状态下肺部稳态的关键调控细胞；与之对应，抗CCR3抗体已用于过敏性哮喘治疗，可抑制嗜酸性粒细胞应答、减轻气道高反应。随后研究人员使用抗CCR3阻断抗体，验证CCR3⁺驻留嗜酸性粒细胞的功能必要性。CCR3阻断处理后，小鼠体重下降超过25%，并在第6天出现死亡；肺部病理损伤加重，嗜酸性粒细胞减少约70%，中性粒细胞数量上升约1倍，而NAM的数量不受影响。综上，组织驻留CCR3⁺嗜酸性粒细胞与致敏NAM协同作用，在重症呼吸道病毒感染中促进疾病耐受。

六.染色质重编程驱动Ⅱ型免疫应答

为揭示NAM训练免疫的分子特征，科研人员从空白小鼠与巴西日圆线虫预致敏小鼠中分选纯化NAM，开展批量转录组测序（bulk RNA‑seq）与转座酶可及染色质测序（ATAC‑seq）分析。主成分分析（PCA）显示，空白组与预致敏组NAM在转录水平和染色质开放程度上均可清晰分开，提示存在稳定的训练相关重编程。差异基因分析富集到免疫调控、组织修复相关程序；染色质可及性差异分析显示，预致敏NAM共有24456个区域开放程度升高、310个区域开放程度降低，分别对应8264个和269个关联基因。基因集富集分析（GSEA）结果显示，Ⅱ型巨噬细胞相关通路显著富集，包括氧化磷酸化、脂质代谢、脂肪生成、组织稳态与氧化还原缓冲通路（图4a）；而干扰素信号通路与蛋白分泌通路下调，与炎症水平减弱一致。

图4. 巴西日圆线虫预致敏诱导NAM发生染色质与转录重编程，富集2型免疫、胞葬作用及损伤修复程序相关基因。

第35天小鼠已回到稳态，因此科研人员重点分析GSEA前沿主导基因（LEG），筛选稳定存在的调控特征。绝大多数前沿主导基因的变化来源于染色质可及性改变，而非稳态下的转录表达差异（图4b）。基序富集分析检出核受体基序，包括RXRA、PPAR家族基序以及一个新鉴定的PPARγ–RXRA复合基序（图4c），提示以PPARγ为核心的调控网络。对IL‑4–STAT6–PPARγ信号、胞葬作用、促消退脂质通路进行分析，可见染色质可及性变化幅度大于转录水平差异，符合表观预致敏的特征。预致敏NAM上调Rxra、Pparg、Arg1、Chil3、Fabp5与Angptl，Stat6和Egr2表达下调（图4d）。尽管如此，几乎所有基因位点（包括Pparg、Arg1、Stat6）的启动子与增强子区域开放程度均升高，且与已发表的巨噬细胞PPARγ染色质免疫共沉淀测序（ChIP‑seq）峰区重叠（图4e–g）。胞葬作用相关基因同样发生协同染色质重塑，对应一套处于待命状态的修复程序（图4h）。

随后科研人员围绕多不饱和脂肪酸（PUFA）摄取、转运、储存、酶促转化及氧化还原调控相关基因展开分析，以此阐释促消退脂质介质生成的分子框架。第35天样本处于稳态，通路并未处于活跃执行状态，但预致敏NAM中Lpl、Slc27a1、Fabp4/5、Plin2、Mgll、Lpcat3、Gpx4、Prdx6表达上调（图4i）；Pla2g4a、Alox5、Alox15下调，Alox5ap上调。染色质可及性改变依旧是主要特征，例如Alox15及其远端调控区开放程度升高，且与巨噬细胞PPARγ结合峰重叠（图4j,m），说明形成了稳定的表观预致敏标记，但通路本身并未持续激活。

批量转录组数据显示，预致敏NAM中嗜酸性粒细胞趋化因子基因Ccl11（编码eotaxin‑1）转录显著上调，而Ccl24（编码eotaxin‑2）无明显变化；该基因位点染色质在预致敏NAM中显著开放，提示巴西日圆线虫预致敏可直接重编程NAM使其分泌趋化因子，这也解释了预致敏小鼠体内NAM与嗜酸性粒细胞紧密毗邻的现象（图2o）。

为明确流感攻毒后的预致敏NAM是否激活符合疾病耐受特征的特有调控程序，科研人员对4组小鼠肺组织分选得到的CD45⁺Lin⁻（CD3⁻CD19⁻NK1.1⁻）细胞开展单细胞转录组测序（scRNA‑seq）：空白组、感染巴西日圆线虫35天预致敏组、PR8感染对照组、巴西日圆线虫预致敏后PR8攻毒第3天组。细胞哈希标记（cell hashing）在44098个细胞中共鉴定出15类固有免疫细胞群，包括单核细胞、单核来源巨噬细胞（Mono‑Mac）、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）、树突状细胞、间质巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、NAM与髓系共同祖细胞（CMP），采用UMAP和KNetL可视化展示（图4k）。NAM富集基因与免疫调控、修复通路相关，包括淋巴细胞趋化、RAC1介导的胞葬作用、成纤维细胞增殖、肌动蛋白组装、嗜酸性粒细胞募集以及伤口修复（图4l）。

对1814个NAM亚群重新分群，得到6种转录状态（N1–N6），在空白组（C）、预致敏组（T）、流感感染对照组（C+F）、预致敏攻毒组（T+F）中分布发生明显改变（图4m,n）。N1为基础状态亚群，表达Stat6、Cd36、Prdx6（图4o）。N2在预致敏小鼠中富集，标志基因为Retnla，对应修复表型（图4o,p）。流感感染后NAM转向不同激活状态：N3富集于T+F组，表达Alox5ap、Prdx6；N6主要存在于C+F组，表达Axl、Mertk、Ifitm3，属于炎症型胞葬表型（图4o,p）。综上，巴西日圆线虫诱导的预致敏能够保留NAM的基础调控状态；在流感攻毒时，可快速启动特化的修复、脂质代谢与促炎症消退程序，从而支撑疾病耐受。

七.ARG1依赖、IL‑4/IL‑5介导的肺部预致敏调控

接下来科研人员探究Ⅱ型免疫相关效应通路中，哪些是维持NAM训练状态所必需的。ARG1是经典的IL‑4诱导巨噬细胞功能分子，可通过限制精氨酸供给、促进修复型代谢，参与组织修复与炎症消退过程。与该结论一致，基因组分析显示预致敏NAM的Arg1基因位点染色质可及性升高（图4f），同时Arg1转录水平上调。为验证巨噬细胞内源ARG1是否是致敏NAM发挥保护作用的必要条件，科研人员构建CD169⁺巨噬细胞特异性Arg1敲除小鼠（CD169‑cre × Arg1^flx/flx；C57BL/6‑Arg1^tm1Pmu/J，下文简称Arg1条件性敲除，Arg1‑cKO）。野生型小鼠与Arg1‑cKO小鼠感染巴西日圆线虫，静置4周后给予PR8攻毒（图5a）。巴西日圆线虫预致敏野生型小鼠可完全抵御早期体重下降；而预致敏Arg1‑cKO小鼠体重降幅超过15%（图5b），保护效应部分丧失，攻毒第10天死亡率约50%（图5c）；与之对比，预致敏野生型小鼠死亡率为0，未预致敏对照组小鼠全部死亡。以上结果证明，巨噬细胞内源ARG1是致敏NAM介导疾病耐受的关键效应分子。

图5. 依赖ARG1的2型免疫预致敏程序，与特发性肺纤维化（IPF）中富集的促消退NAM特征相吻合，而在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中无此特征。

巴西日圆线虫感染可诱导强烈的Ⅱ型免疫应答，伴随IL‑4、IL‑5分泌，因此科研人员进一步验证这两种细胞因子是否是建立NAM训练印记、形成保护性肺部微环境所必需。在巴西日圆线虫感染第7天开始给予IL‑4和IL‑5中和抗体，静置3周后进行PR8攻毒（图5d）。双因子阻断组小鼠流感感染后体重下降显著加剧（图5e），说明训练阶段的IL‑4/IL‑5信号不可或缺。反过来，在PR8攻毒前3–4周，给空白小鼠联合给予重组IL‑4复合物与IL‑5（图5f），和PBS对照组相比，小鼠可抵御流感早期体重下降（图5g）。综上，本研究提出模型：巴西日圆线虫感染诱导的IL‑4/IL‑5信号，在NAM中刻印下依赖ARG1的功能程序，进而在致死性流感感染时促进疾病耐受。

八.特发性肺纤维化患者的NAM与预致敏促消退程序特征吻合

为将小鼠研究结论拓展至人类，科研人员利用已发表的单细胞数据集，鉴定一类NAM样巨噬细胞——该细胞群在人肺组织中占比突出；并对比该细胞群在慢性阻塞性肺疾病（COPD，以炎症损伤为特征）与特发性肺纤维化（IPF，过度修复/纤维化病变）中的转录重塑特征，验证小鼠模型中发现的NAM预致敏、促炎症消退程序是否在人类肺部疾病中保守、并受疾病类型调控。科研人员对公开的IPF、COPD患者单细胞转录组数据集里的髓系细胞重新注释（图5h）。通过Seurat无监督聚类，共划分出27个髓系细胞亚群（图5i）。人NAM的鉴定标记基因为SLC40A1、FOLR2、F13A1、STAB1与SELENOP（图5j）。IPF患者体内NAM占比显著高于健康对照，提示该细胞群发生疾病相关重塑（图5k）。基于limma‑voom的样本水平伪批量分析结合主成分分析显示，对照组、COPD组、IPF组NAM的转录组可明显区分（图5l,m）。

科研人员分别做三组差异表达分析：IPF对比对照、COPD对比对照、IPF对比COPD。COPD患者NAM优先高表达细胞骨架与迁移相关基因（SRGAP2/SRGAP2B/SRGAP2C、ELMO1、NHSL1、WASHC2A、KLF13），而吞噬溶酶体酸化、囊泡转运相关基因下调，包括ATP6V1A、ATP6V0A1、VPS8、EXOC1、ADAP2（图5n左）。与之不同，IPF患者NAM呈现修复型、脂质处理表型：炎症信号相关基因（MALT1、LYN、MAPKAPK2、GRB2）表达降低；FN1、CCL18、SPP1、APOE、LPL、TREM2、CD9、MERTK、CD59、FABP5上调（图5n中），和小鼠预致敏NAM的促消退、胞葬程序高度相似。

为解析差异基因背后协同的转录调控程序，科研人员依据log₂倍数变化（FC）对基因排序开展GSEA富集分析，评估标准化富集分数（NES）。值得注意的是，相较于对照组与COPD组，IPF来源NAM的线粒体氧化通路显著富集，包括氧化磷酸化（OXPHOS）、电子传递链活性、质子跨膜转运、偶联ATP合成的电子传递过程（图5o）。该代谢特征符合经典模型：氧化磷酸化与M2样巨噬细胞极化相关，线粒体代谢支撑抗炎与修复功能；而促炎M1型巨噬细胞以糖酵解代谢为主。与之相反，COPD患者NAM氧化通路富集程度低于对照组与IPF组，提示线粒体活性下降，代谢倾向向糖酵解偏移（图5o）。综上，IPF患者NAM发生代谢重编程，氧化磷酸化增强；COPD患者NAM则偏离氧化磷酸化依赖的代谢模式。

最后，科研人员将巴西日圆线虫预致敏小鼠NAM排名前100的上调基因，比对其人类同源基因。IPF NAM显著正向富集该预致敏NAM特征基因集（IPF vs 对照：NES=2.15，校正P值Padj=0.00016；IPF vs COPD：NES=2.06，Padj=0.000578）；而COPD NAM呈负向富集（COPD vs 对照：NES=−1.68，Padj=0.0245）（图5p）。以上结果说明：IPF患者NAM呈现高氧化磷酸化的修复表型，和NAM预致敏程序重叠；COPD患者NAM则表现为迁移表型、氧化代谢减弱，提示巨噬细胞修复程序具有高度的环境依赖性。

讨论

本研究启动于新冠疫情早期，当时流行病学数据提示，蠕虫流行地区新冠重症程度更低，这引出一个猜想：个体既往免疫史可造成呼吸道病毒感染后结局差异。重症呼吸道感染的存活，不仅取决于病原体清除，还依赖固有免疫调控通路限制组织损伤、建立疾病耐受。本文证实：一过性肺部移行蠕虫诱导的既往Ⅱ型炎症，会在NAM中留下稳定的局部训练印记；经过训练的NAM是小鼠抵御致死性流感感染的必要且充分条件。本模型不同于以往异源感染保护模型——后者的保护效应通常来自抗病毒免疫增强，例如I型干扰素应答上调、病毒载量下降。

绝大多数既往训练免疫研究聚焦于骨髓来源髓系细胞的中枢重编程，能够证明组织原位巨噬细胞存在稳定训练印记的证据十分有限；仅有一项腺病毒研究值得关注：CD8⁺T细胞分泌的IFNγ激活肺泡巨噬细胞、招募中性粒细胞，从而抵御肺炎链球菌感染。巨噬细胞特异性机制研究长期受限于非特异性细胞清除方案。借助NAM‑DTR模型，科研人员对训练型NAM进行特异性替换；结果显示，即便肺泡巨噬细胞、其他免疫细胞与基质细胞均完好，保护效应依然消失。反过来，回输训练型NAM可重建保护作用，证明组织驻留NAM的训练免疫直接介导疾病耐受，在不提升病毒清除能力的前提下减轻病理损伤。

巴西日圆线虫预致敏构建了偏向Ⅱ型免疫的稳定微环境，该微环境在PR8攻毒后依然维持，伴随分泌IL‑5的嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少。这种细胞格局转变说明，蠕虫诱导的训练免疫通过抑制损伤性炎症、同时保留抗病毒防御能力，实现疾病耐受。此外，本研究数据表明巴西日圆线虫预致敏在NAM中留下稳定的表观修饰印记，符合巨噬细胞免疫记忆特征。多组学联合分析鉴定出以IL‑4–STAT6–PPARγ为核心的调控模块，串联Ⅱ型免疫、胞葬作用与促消退脂质代谢通路。在该调控网络内，训练型NAM中多个关键免疫调控基因（包括Cd200r2与Arg1）染色质开放程度升高、表达上调。在CD169⁺巨噬细胞中敲除Arg1后保护效应部分丧失，证明ARG1在该保护表型中发挥功能（需注意该敲除模型同时影响肺泡巨噬细胞与NAM）。综上，ARG1是训练型NAM程序下游重要效应分子，可强化巨噬细胞的组织保护与促消退功能。IL‑4/IL‑5抗体阻断与重组因子回补实验支持如下模型：依赖Ⅱ型细胞因子的肺部预致敏形成长效保护状态，在流感感染时被再次激活，限制免疫病理损伤。IL‑4、IL‑5是否直接作用于NAM这一问题仍有待阐明；但现有结果提示，一套明确的Ⅱ型免疫训练信号组合可以替代蠕虫暴露，诱导巨噬细胞转向修复、促消退表型。

人体数据进一步拓展了本研究的适用意义：人肺内存在和小鼠NAM相似的NAM样巨噬细胞，表达免疫调控基因，区别于单核细胞与肺泡巨噬细胞。这类细胞参与白细胞趋化、组织稳态维持、损伤修复与免疫调控，提示人体内也存在类似巨噬细胞程序，参与肺部组织保护。但荟萃分析同样凸显其环境依赖性：特发性肺纤维化中，NAM样细胞特征偏向脂质代谢与胞葬程序（这类持续修复信号反而会推动纤维化）；而COPD患者的NAM样细胞偏向炎症表型。由此可见，急性损伤时具备保护作用的巨噬细胞修复程序，若持续激活则会产生有害效应。在小鼠与人体数据中，Ⅱ型相关程序都反复和组织损伤减轻、生理指标改善相关——这正是疾病耐受的标志性特征；在新冠研究中，多个队列也发现，高Ⅱ型表型过敏性哮喘亚型患者重症风险更低。

本研究为Ⅱ型免疫提出一个更宏大、具有颠覆性的新解读。传统观点认为Ⅱ型应答主要是抗寄生虫程序；而本研究提示，它在进化上的核心功能之一，或许是在组织损伤后维持组织结构完整。抗寄生虫免疫和组织修复很可能深度耦合，但Ⅱ型免疫的修复分支，对宿主存活同样关键，尤其当病毒感染诱发的Ⅰ型炎症应答威胁器官功能时。在该框架下，既往Ⅱ型免疫不会增强抗病毒抵抗力；而是改造肺部微环境，让机体能够耐受原本致死强度的炎症攻击。

综上，本研究将NAM确立为一个关键细胞节点：免疫记忆通过它校准后续感染结局。本研究证实，肺部组织驻留巨噬细胞存在一种局部型训练免疫，不依赖适应性免疫增强或病毒清除效率提升，即可抵御致死性病毒免疫病理损伤。同时，该研究解释了为何免疫史不同的个体或人群（例如既往蠕虫暴露、或经历过其他Ⅱ型免疫刺激）在重症病毒感染后结局各异。从治疗角度，本研究提出巨噬细胞预致敏策略：选择性激活NAM的修复、促消退程序以提升疾病耐受能力，同时保留宿主防御功能。这类思路有望减轻急性呼吸道感染以及未来病毒大流行中的发病率与死亡率；但同时也提示，需要精准调控修复程序的强度与持续时间，避免在慢性肺病中引发异常组织重塑。

荷兰Liposoma是巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体的发明人和原研者。作为全球领先的体内单核巨噬细胞清除试剂，其凭借稳定的化学性质、高效的清除能力及良好的生物相容性，已成为全球单核巨噬细胞清除的首选药物。产品被引频频见刊Cell，Nature和Science，助力突破发现，拓展科学边界。

原始文献

Damani-Yokota, P., Yordanov, Y., Bernier, E.D. et al. Type 2 immune history trains lung macrophages for viral disease tolerance. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11060-y