2025年3月4日，由瑞士苏黎世大学Burkhard Becher教授作为通讯作者，在免疫学顶级综述期刊Annual Review of Immunology发表题为：Central Nervous System Macrophages in Health and Disease的综述论文。

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Burkhard Becher教授个人简介

Burkhard Becher教授于1990年至1998年间在德国科隆大学完成本硕博阶段的学习：先攻读生物学本科，随后取得生物化学硕士学位，最终在科隆大学数学与自然科学学院分子遗传学研究所与加拿大麦吉尔大学神经免疫学系联合培养下获得博士学位。1999年起，他先后在美国达特茅斯医学院担任博士后和助理教授，2003年转入瑞士苏黎世大学神经学系任助理教授，2008年晋升为实验免疫学研究所副教授并担任所长，自2012年起任该研究所教授兼所长至今。

Burkhard Becher教授个人联系信息

Burkhard Becher教授课题组研究概述

哺乳动物免疫系统进化出来，本是为了抵御病毒、细菌和真菌等病原体。但这套强大的防御机制也有其代价：当免疫反应被错误导向或调控失当时，就会引发慢性炎症或自身免疫病。

这类有害反应，往往源于免疫细胞之间的通讯出了问题。免疫系统要正常运转，各类细胞必须通过一套精密的信号网络持续交换信息。细胞因子：一类可溶性的信使分子，构成了这套细胞间对话的“语言”。我们的目标，就是理解这张通讯网络，破译免疫系统的语言。

我们研究组织特异性炎症是如何发生的，尤其关注神经系统与免疫系统之间的相互作用。在自身免疫：一种不受欢迎的免疫反应，研究的基础上，我们也在探索如何将免疫机制用于对抗癌症，把免疫系统具有破坏力的一面转化为治疗上的优势。

我们的主要研究方向包括：

• 慢性炎症性疾病中的细胞因子网络，重点关注多发性硬化、银屑病和移植物抗宿主病

• 免疫耐受与淋巴发育

• 细胞因子在胚胎发生中的作用

• 癌症免疫治疗，尤其是免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，以及激活靶向抗肿瘤免疫反应的新策略

摘要

中枢神经系统（CNS）拥有一类独特的巨噬细胞，这类细胞在胚胎发育早期即定植于组织。小胶质细胞分布于脑实质，而边界相关巨噬细胞位于边界区域，包括脑膜、血管周隙与脉络丛。中枢神经系统固有巨噬细胞在发育过程及生理稳态条件下维持大脑内环境稳定。但在病变大脑中，免疫微环境发生改变：固有巨噬细胞出现表型与转录组层面的变化，同时血液来源的单核细胞浸润进入中枢神经系统，并分化为单核细胞来源巨噬细胞。本文综述了生理状态、淀粉样变性等神经退行性疾病，以及多发性硬化、感染相关神经炎症场景下巨噬细胞亚群的细胞命运与功能。本文探讨当前研究共识：单核细胞来源巨噬细胞参与神经病理损伤，而原位固有巨噬细胞在疾病中发挥神经保护作用。

引言

健康的中枢神经系统（CNS）含有两类巨噬细胞群体。其中研究最充分、数量最多的中枢组织固有巨噬细胞（TRM）为小胶质细胞；这类细胞在脑实质内形成网络，由德尔里奥-奥尔泰加在百余年前首次报道 [1]。小胶质细胞与另一类近年提出的中枢组织固有巨噬细胞 —— 边界相关巨噬细胞（BAMs）有所区别，后者分布于大脑各类边界组织中 [2]。小胶质细胞与边界相关巨噬细胞均可在胚胎发育阶段及成年期维持脑部稳态。

发生疾病时，小胶质细胞与边界相关巨噬细胞会发生表型改变，同时伴随单核细胞大量浸润，并分化为单核细胞来源巨噬细胞（MdMs）。目前，阐释中枢巨噬细胞的上述变化如何产生功能性效应仍存在困难，原因是阐明表型适应对应的功能意义的相关数据较为匮乏。单细胞技术与自动聚类算法虽可区分固有髓系细胞与浸润髓系细胞 [2–4]，但在炎症状态下，区分造血干细胞（HSC）来源巨噬细胞与胚胎起源巨噬细胞最可靠的手段仍是谱系示踪技术 [3,5–8]。因此，临床前动物模型为我们理解中枢神经系统炎症与退行性病变中的细胞动态变化及功能提供支撑 [9]。

本文综述不同脑区中中枢神经系统巨噬细胞的起源与功能的最新研究进展。同时探讨在神经炎症、衰老以及阿尔茨海默病（AD）、帕金森病等原发性神经退行性疾病中，中枢组织固有巨噬细胞与浸润至中枢的单核细胞来源巨噬细胞的细胞图谱、起源及功能。本文不讨论中枢相关树突状细胞在炎症中的功能，也不阐述中枢巨噬细胞在肿瘤中的作用，这两个方向近期已有专门综述发表 [9,10]。

分区化免疫豁免：中枢神经系统屏障结构

中枢神经系统的外表面由三层脑膜保护。最外层为硬脑膜，是一层厚膜，由两层细胞融合构成，仅在硬脑膜窦处分开；硬脑膜窦是收集静脉血的腔隙 [11]（图 1）。硬脑膜内的血管为有孔血管，不存在紧密连接，血液来源的分子与免疫细胞可由此进入 [12,13]。此外，淋巴管可将抗原引流、介导免疫细胞在中枢与颈深淋巴结之间迁移 [14–18]。骨化通道直接连通硬脑膜与颅骨骨髓，在稳态及神经炎症状态下作为免疫细胞的通路 [19–21]。具体而言，硬脑膜窦周边区域为免疫枢纽，吞噬细胞可在此摄取脑脊液来源的抗原，并将抗原呈递给持续在该区域巡逻的T细胞 [22]。同时，硬脑膜是B淋巴细胞发生的场所，除种类丰富的免疫细胞外，还存在有序的淋巴样结构，提示其参与免疫监视与免疫防御 [19,22a]。

硬脑膜下方为硬膜下脑膜（又称软脑膜），包含蛛网膜与软膜（图 1）。蛛网膜包裹充满脑脊液的蛛网膜下腔，其内血管受血-软脑膜屏障管控，限制血液来源分子和细胞进入 [11,12,23,24]。蛛网膜屏障是通透性较高的硬脑膜与具备免疫豁免特性的硬膜下脑膜、脑实质之间的第一道屏障 [24]。但近期研究发现，桥静脉周围的蛛网膜屏障存在间断区域，称为蛛网膜套出口，使充满脑脊液的蛛网膜下腔可与硬脑膜直接连通 [25]。

图1.中枢神经系统及其屏障内存在多种巨噬细胞，这类细胞具备组织适应性。(a) 稳态条件下中枢神经系统巨噬细胞的异质性及其特征分子。中枢内高表达MHC‑II的中枢巨噬细胞在稳态下可被单核细胞部分替代。(b) 中枢神经系统屏障结构包含多个组分。①脑膜由硬脑膜与硬膜下脑膜构成；硬膜下脑膜包含蛛网膜与软膜，蛛网膜包裹充满脑脊液的蛛网膜下腔（SAS）。硬膜下脑膜内的血管被血‑软脑膜屏障（BLMB）包裹。脑脊液与硬脑膜通过蛛网膜套出口（ACE）连通，该位置为蛛网膜屏障的间断处。此外，蛛网膜下腔的脑脊液可经蛛网膜颗粒引流至硬脑膜窦。②脉络丛由嵌入基质的有孔血管构成，基质内侧存在血‑脑脊液屏障（BCSFB），将基质与脑脊液分隔开。③在血管周围间隙（PV 间隙）中，血脑屏障（BBB）分隔脑实质与血流。

缩写释义： ACE，蛛网膜套出口；BAM，边界相关巨噬细胞；BBB，血脑屏障；BCSFB，血‑脑脊液屏障；BLMB，血‑软脑膜屏障；CSF，脑脊液；CNS，中枢神经系统；PV，血管周围；SAS，蛛网膜下腔

软膜由一层薄层细胞构成，覆盖全部脑实质表面、蛛网膜下腔血管以及脑实质内动静脉。脑实质受血脑屏障（BBB）保护，血脑屏障严格调控血液来源免疫细胞、大分子与病原体进入中枢神经系统 [12,26]。血管外周包裹血管周围胶质界膜，该结构由单层星形胶质细胞终足组成 [18–20]。内皮细胞与胶质界膜共同形成基底膜。在毛细血管后微静脉与穿通小动脉周围，两层基底膜之间存在间隙，即血管周围间隙，又称维尔肖-罗宾间隙（Virchow–Robin space）[12,26,27]。

硬膜下脑膜与血管周围间隙均与脑脊液相通，脑脊液经脑室系统在整个中枢内循环。脑脊液由各脑室内的脉络丛（CP）生成 [28]。脉络丛结构高度特化：基质内镶嵌有缺乏紧密连接的有孔毛细血管，因此血液来源分子和免疫细胞可进入脉络丛基质；而脑脊液的入口由单层脉络丛上皮细胞管控，上皮细胞间形成紧密连接，构成血-脑脊液屏障 [12,27,28]。与硬脑膜类似，脉络丛内分布多种免疫细胞 [29,30]。

除脉络丛外，脑室还存在另一类边界结构，即室周器官（CVO）。室周器官是脑实质内的小区域，其内为有孔血管，不存在完整血脑屏障 [30a]。

稳态与发育阶段的中枢神经系统巨噬细胞

中枢神经系统巨噬细胞的异质性

小胶质细胞分布于全部脑实质区域，生理状态下呈现高度分支状形态。单细胞研究表明，小胶质细胞存在脑区及年龄相关的异质性，该异质性在发育阶段 [31] 以及人类大脑 [32] 中表现更为显著。除表达Cd64、Mertk、Iba1、Cd68等经典巨噬细胞标志物外，稳态小胶质细胞高表达Sall1、P2ry12、Tmem119、Hexb与Siglech [33‑35]。上述多数小胶质细胞特征基因在不同物种间保守，但仍存在部分物种差异 [32]。

小鼠大脑皮层内锥体细胞的局部组成会影响局部小胶质细胞的异质性与细胞密度，说明小胶质细胞会受所处局部微环境的塑造 [36]，这也是组织固有巨噬细胞（TRM）的普遍特征 [37]。室周器官（CVO）同样属于特殊微环境，但目前尚不清楚其如何调控小胶质细胞功能。有研究提示室周器官处的小胶质细胞处于持续活化状态：细胞分支减少，呈阿米巴样形态，并且表达CD86等活化标志物 [38]。

与小胶质细胞类似，边界相关巨噬细胞（BAMs）拥有巨噬细胞核心转录特征（Ms4a7、Apoe、Tgfbi、Lyz2），同时还表达边界位置以及细胞亚群特异性特征基因 [2,3,30]（图 1）。硬脑膜来源BAM（D‑BAM）存在进一步分群，依据MHC‑II表达水平可分为MHC‑II高表达D‑BAM与MHC‑II低表达D‑BAM两个群体。硬膜下脑膜以MHC‑II低表达BAM为主，同时存在少量MHC‑II高表达BAM [39,40]。

分布于脉络丛的BAM（CP‑BAM）可划分为 3 个亚群。位于脉络丛基质内的CP‑BAM表达Lilra5、Ttr与Col14；脉络丛基质包含MHC‑II高表达CP‑BAM和MHC‑II低表达CP‑BAM两类BAM [2,3,29,30]。脉络丛上皮顶端表面存在室管膜上小胶质细胞；和基质内CP‑BAM不同，该类细胞可表达小胶质细胞特征基因（Sall1、P2ry12、Tmem119），只是表达水平低于脑实质小胶质细胞，同时表达吞噬、脂质代谢相关基因（Cst7、Clec7a、Gm1673）[30]。

除室管膜上小胶质细胞外，脑室中还存在衬覆脑室壁的室管膜巨噬细胞以及游离的巨噬细胞。人脑脊液中的这类巨噬细胞同时表达BAM标志物与疾病相关小胶质细胞（DAM）标志物 [40a]。

血管周围间隙分布血管周围BAM（PV‑BAM），主要为CD206⁺Lyve1⁺（MHC‑II 低表达）PV‑BAM，大多环绕于动脉周围 [2,3,5,39,40]。Sankowski 等人 [41] 近期构建首个人源BAM细胞图谱，证实人源BAM与小鼠BAM大部分特征分子重合；同时人源BAM具有高度异质性，表现出不同边界组织的特异性分子特征。

中枢神经系统巨噬细胞的发育与起源

小鼠发育脑中，早在胚胎第9.5 天（E9.5）即可检测到巨噬细胞；人类大脑则在受孕后4.5周出现巨噬细胞 [41‑44]。在小鼠体内，这类细胞起源于胚外卵黄囊的红系‑髓系前体细胞，于E8.5左右产生，并在E9.5通过新形成的血液循环迁入大脑 [42,43]。这些早期前体细胞在小鼠E12.5左右、人类受孕后5周，于发育中的脑实质分化为小胶质细胞，在边界组织分化为边界相关巨噬细胞（BAMs）[41,44]。小胶质细胞与BAMs会逐步建立自身转录组特征：小胶质细胞上调P2ry12、Tmem119、Sall1；BAMs上调Siglec1、Mrc1（CD206）、Lyve1[44]。人类组织样本中同样观察到小胶质细胞与BAMs特征逐步建立的过程 [41]。

自E10.5起，发育的小鼠中枢神经系统内即可检测到CD206⁺巨噬细胞，提示它们分别是小胶质细胞与BAMs 的前体细胞 [44]。发育早期，胚胎巨噬细胞会表达一套核心转录程序，其中包括由Mrc1编码的CD206；但在分化为小胶质细胞后该分子表达下调 [45]。Masuda等人 [46] 利用Mrc1CreERT2R26Ai14小鼠模型发现，在E9注射他莫昔芬进行标记，出生后第14天可标记BAMs以及少量小胶质细胞。这说明除BAMs之外，一部分小胶质细胞同样来源于CD206⁺共同前体细胞。Hattori 等人 [47] 证实CD206⁺巨噬细胞可沿脑室壁迁移至新皮层，进而分化形成小胶质细胞。

绝大多数组织固有巨噬细胞（TRM），以及小胶质细胞、BAMs的发育与存活均依赖集落刺激因子1受体（CSF‑1R）[42]。该受体可被两种配体激活：集落刺激因子‑1（CSF‑1）与白介素‑34（IL‑34）[2,30,48,49]。CSF‑1对多数组织固有巨噬细胞至关重要；小胶质细胞的发育需要CSF‑1，但成年后的维持主要依靠IL‑34（小脑小胶质细胞、白质小胶质细胞除外，二者仍依赖CSF‑1）[50,50a,50b]。尽管小胶质细胞与BAMs均依赖CSF‑1R信号通路，但Csf1r FIRE/FIRE小鼠敲除Csf1r基因座内高度保守的超级增强子后，仅缺失小胶质细胞与室管膜上小胶质细胞，BAMs仅发生部分减少 [51]。

小胶质细胞和 BAMs 的分化还受转录因子PU.1与IRF8调控 [5,30,43,52]。巨噬细胞特异性敲除Irf8（Fcgr1CreIrf8fl/fl），会使细胞出现与疾病相关小胶质细胞（DAM）类似的特征变化，并上调BAM相关基因（参见神经退行性病变中的中枢神经系统巨噬细胞章节）[30]；同时脉络丛高MHC‑II的BAM数量下降 [30]，证明IRF8是该类细胞成熟所必需。转录调控因子、小胶质细胞特征基因Sall1，对小胶质细胞维持稳态表型与细胞身份不可或缺 [53,54]。一段小胶质细胞特异性超级增强子调控Sall1表达，SALL1可调控SMAD4的DNA结合与功能，由此关联TGF‑β‑SMAD信号轴 [55]。

小胶质细胞（而非 BAMs）的发育、成熟和稳态维持依赖TGF‑β受体信号通路。小胶质细胞特异性敲除Tgfbr2，会造成发育阶段小胶质细胞数量减少并呈现活化表型，成年后小胶质细胞也会异常激活 [44,53,56‑58]。敲除TGF‑β受体下游转录因子Smad4的小胶质细胞，也得到一致结果 [39]。

脑以外其他器官中，卵黄囊来源巨噬细胞会被后续几波胚胎前体细胞（胎肝单核细胞、胚胎造血干细胞）替换；但生命早期，小胶质细胞与 BAMs 不会被替换。传统观点将该现象归因于约 E13.5形成的血脑屏障 [5,30,42,44,59,60]。围产期胎肝单核细胞是否参与BAM细胞库构建仍有待明确，新生窗口期是其他组织单核细胞大量浸润的关键时期 [61,62]。即便在大脑，单核细胞也会在出生后迁入，峰值出现在出生后第3天 [63,64]，并在部分区域分化为类小胶质细胞与BAMs。但胎源单核细胞分化的类小胶质细胞会被胚胎起源前体细胞竞争清除，并不参与成年小胶质细胞网络的构建 [63]。

过去认为小胶质细胞依靠长寿命细胞缓慢周转实现自我维持。但两项研究表明小胶质细胞自我更新更为动态：小鼠生命周期内，整套小胶质细胞群可发生数次更新；依靠细胞群内凋亡与增殖的时空耦合，不同脑区周转速率存在差异 [63,65]。成年稳态条件下，小胶质细胞库不接收单核细胞来源的补充 [5,60,66]。即便清除95%的小胶质细胞，在细胞重建过程中单核细胞依旧不会转化为小胶质细胞 [67‑70]；小胶质细胞的重建依靠残存少量细胞的大量克隆增殖完成 [67,69,70]。

微环境的可及性对小胶质细胞的胚胎起源十分关键：致死剂量辐照破坏血脑屏障后，单核细胞可定植入脑 [71‑73]。但最新研究表明，可及性并非决定小胶质细胞起源的唯一因素。多项研究发现，发育过程中长期清除或缺失小胶质细胞时，即便血脑屏障完好，单核细胞依然能够定植大脑；只是定植后的细胞无法获得完整的小胶质细胞转录组特征 [6‑8,74]。

除转录组存在部分相似外，小胶质细胞与室管膜上小胶质细胞的起源高度一致：二者均自我维持、不依赖单核细胞补充，并且在FIRE突变小鼠中均缺失 [30,51,71,75]。稳态下室管膜上小胶质细胞是持续接收脑实质小胶质细胞的迁入，还是属于脑室内部独立的小胶质细胞亚群，目前尚不明确。

小胶质细胞稳态不依赖单核细胞；但硬脑膜、脉络丛这类 “开放边界” 处的 BAMs，会逐步被单核细胞替换。单核细胞主要分化为 MHC‑II^hi BAMs，并随时间推移成为优势亚群 [5,29,30,44,76]。硬膜下脑膜、脑实质血管周隙这类 “封闭边界” 中的BAMs大多依靠自我维持；但近期研究提示仍有少量单核细胞参与形成MHC‑II^hi硬膜下BAM（SD‑BAM）[39]。组织微环境可及性主导成年BAMs的起源模式，但胚胎发育阶段胎源单核细胞并不会分化为BAMs，这一点和其他器官不同 [78,79]。

所有边界区域中，单核细胞参与补充、MHC‑II^hi BAM开始出现的时间大致在断奶期，与肠道微生物组建立同步；微生物组可调控硬脑膜与脉络丛内 MHC‑II hi/MHC‑II lo BAM的比例 [30,80]。有意思的是，有研究 [20] 提出硬脑膜内很大一部分单核细胞来自颅骨骨髓，而非外周血液循环。硬脑膜中存在CCL2、CCL8、CCL12等可通过CCR2招募单核细胞的趋化信号，部分趋化因子由硬脑膜BAM（D‑BAM）自身分泌 [20,30]。

SD‑BAM在整个发育阶段均存在；而血管周围 BAM（PV‑BAM）来源于 SD‑BAM：出生后SD‑BAM受胞外基质信号引导迁移进入血管周隙，之后发生分化并建立自身特异性分子特征 [46]。Sankowski 等人 [41] 分析性别错配造血干细胞移植女性患者的样本，以此解析人类 BAM 的维持机制。结果显示，全部中枢巨噬细胞均存在部分供者来源替换；开放边界组织的替换速率明显更快，其中脉络丛替换速率最高。该结果与小鼠研究大体吻合。

稳态下的细胞功能

小胶质细胞呈高度分支状，可通过胞体移位以及高活动性突起的运动实现免疫监视 [81,82]。小胶质细胞表达一系列表面分子，统称为小胶质细胞感应组（sensome），使其能够感知周围微环境并做出恰当应答 [83]。当感知到损伤或危险信号时，小胶质细胞会迅速将突起延伸至损伤部位 [82,84]。

除免疫监视之外，小胶质细胞还承担多项稳态生理功能。在发育阶段与成年期，小胶质细胞可分泌生长因子、并对神经前体细胞进行吞噬，以此支持神经元与神经前体细胞的存活、增殖及成熟，进而促进神经发生 [85‑89]。此外，小胶质细胞参与发育过程中的神经元环路构建 [90,91]。在发育及成年阶段，小胶质细胞通过突触修剪参与突触环路重塑：该过程中多余、无活性的突触被补体3标记，随后小胶质细胞依靠补体3受体介导吞噬作用清除这些突触 [92,93]。

小胶质细胞同样参与髓鞘形成过程 [94,95]。出生后早期发育阶段存在一类特殊的小胶质细胞亚群 ——轴突束小胶质细胞（ATMs），该亚群表达Spp1、Itgax、Clec7a与Gpnmb，通过分泌胰岛素样生长因子‑1，参与大脑初级髓鞘化；清除该亚群会造成少突胶质前体细胞数量下降、有髓轴突减少 [33,34,96,97]。近期研究发现，具备轴突束小胶质细胞样表型的小胶质细胞可维持胎儿大脑皮层边界的结构完整性；细胞能够响应形态应激，以SPP1依赖的方式吞噬纤连蛋白，避免空腔样损伤的产生 [98]。分布于毛细血管周边的小胶质细胞参与调控血管功能、脑血流量以及神经‑血管耦合 [99,100]。

与小胶质细胞类似，硬膜下脑膜与血管周围间隙内的边界相关巨噬细胞（BAMs）在稳态下同样具备运动能力。硬膜下BAMs的胞体可以发生位移；而血管周围BAMs（即血管周围巨噬细胞）胞体位置固定，依靠突起沿血管壁伸展运动 [5]。一项最新研究阐释了这两类BAM（合称为脑实质边界巨噬细胞）的稳态功能 [40]。利用氯膦酸脂质体耗竭BAMs后，脑脊液流动动力学发生异常。目前认为这类细胞负责调控血管周边胞外基质（ECM）；当BAMs被清除，胞外基质发生堆积，进而损害动脉血流，而动脉血流是调控脑脊液流动动力学的重要因素。

与 Lyve1⁺CD206⁺的血管周围BAMs和硬膜下 BAMs 不同，MHC‑II高表达BAMs的吞噬能力较弱，表现为脂质体摄取水平更低；结合转录组特征推测，该亚群主要参与抗原呈递与免疫应答 [40]。

硬脑膜区域，吞噬细胞摄取聚集在硬脑膜窦附近、来源于脑脊液的中枢神经系统抗原，并将抗原呈递给巡逻T细胞。内皮细胞、壁细胞等基质微环境细胞协同参与该过程，促使T细胞向组织驻留表型和效应表型极化。除摄取脑脊液来源抗原外，硬脑膜BAMs（D‑BAMs）还可采样血液来源抗原，能够同时接收外周与中枢内部微环境的信号 [22]。

和硬脑膜类似，脉络丛（CP）是重要的免疫监视位点，构成血液‑脑脊液的交界面，也是病原体侵入大脑的常见门户。Shipley 等人 [101] 利用一系列活体成像实验，直观展示了脉络丛巨噬细胞的稳态运动特征，证实其具有高度动态性。基质来源的脉络丛BAMs胞体大多固定，但会伸出高活性突起沿血管游走；与之相反，室管膜上小胶质细胞可沿着上皮顶端表面移动，并表现出跳跃式运动，可收回自身突起并消失于脑脊液中 [101]。 目前尚不明确这些细胞迁移后的去向；部分研究提示它们会重新附着于脉络丛上皮或室管膜表面 [102‑104]。

脉络丛巨噬细胞的这种动态行为提示其具备免疫监视功能。事实上，向脑室内注射大肠杆菌模拟脑积水模型时，室管膜上小胶质细胞会发生应答、增殖，同时细胞形态与转录组均发生改变 [105]。在寄生虫感染模型中也观察到类似现象 [106]。此外，脉络丛表面发生局部损伤时，会迅速招募室管膜上小胶质细胞 [101]。与之类似，脉络丛基质BAMs可响应血液来源信号：全身性脂多糖（LPS）刺激下，该类细胞会沿脉络丛血管表面铺展，形成一道附加屏障 [101]。

脉络丛巨噬细胞具备吞噬能力：基质型脉络丛BAMs可快速摄取血液来源的葡聚糖；室管膜上小胶质细胞则能够摄取多种注射入脑脊液的示踪剂 [107,108]。离体实验结果显示，相较于其他小胶质细胞，室管膜上小胶质细胞对标记大肠杆菌颗粒的吞噬能力显著更强，这与该细胞高表达吞噬、脂质代谢相关基因的分子特征相吻合 [30]。

神经退行性病变中的中枢神经系统巨噬细胞

阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的神经退行性疾病，会造成不可逆、进行性认知功能损伤。伴随神经元丢失与胶质细胞活化，阿尔茨海默病两大主要病理特征为胞外β‑淀粉样蛋白（Aβ）斑块与胞内神经纤维tau缠结。衰老是晚发型阿尔茨海默病最主要的风险因素 [109]。衰老本身并非疾病，但衰老与神经退行性疾病均伴随中枢神经系统炎症反应 [110]。发生神经退行性病变时，细胞改变主要发生于中枢组织固有巨噬细胞（TRM）群体（图 2a）。在阿尔茨海默病动物模型以及人类死后脑组织样本中，活化小胶质细胞环绕在Aβ斑块周围 [27,111,112]。在阿尔茨海默病以及正常衰老过程中，小胶质细胞会发生显著转录组与表观遗传改变 [113‑115]。

图2.中枢神经系统巨噬细胞在神经退行、神经炎症及炎症消退过程中的功能。

(a) 衰老与神经退行阶段：小胶质细胞获得疾病相关转录特征与免疫表型（即 DAM），通过 TREM2‑Syk 信号通路清除毒性 Aβ 肽段①；血管周围 BAM 分泌的 SPP1 会诱导小胶质细胞发生适应性异常的突触修剪②；表达 IL‑1β 与 TNF 的单核细胞来源巨噬细胞（MdMs）在衰老及淀粉样变性脑内发生聚集③；衰老过程中，单核细胞在特定脑区替代胚胎起源小胶质细胞；当同时存在衰老相关造血干细胞改变时，机体更易发生神经退行病变④。

(b) 神经炎症阶段：小胶质细胞出现 DAM 特征，但主要发挥组织保护与免疫调节功能，例如依赖 MHC‑Ⅱ 与 IFN‑γ 通路维持调节性 T 细胞（Treg）功能①；小胶质细胞的稳态功能严格依赖完整的 TGF‑β 信号通路②；MdMs 分泌 IL‑1β，维持可产生 GM‑CSF 的致病性 T 细胞，构成驱动神经炎症的核心细胞因子正反馈环路③；MdMs 通过分泌细胞因子、产生活性氧、受体介导吞噬作用，造成中枢组织损伤④。

(c) 感染或损伤诱发的神经炎症消退阶段：小胶质细胞大多自我维持，并恢复至稳态转录组；而 BAMs 要么保留炎症记忆①，要么被单核细胞替换②。小胶质细胞内完整的 IL‑10 信号可抑制全身炎症刺激带来的细胞过度活化，避免发生神经退行病变③；铜宗模型中，CLEC7A 阳性 DAM 是髓鞘再生所必需④；受单核细胞来源 IL‑6 调控，表达 VEGF‑A 的小胶质细胞参与脑血管损伤修复⑤。

缩写释义： Aβ，β‑淀粉样蛋白；BAM，边界相关巨噬细胞；CNS，中枢神经系统；DAM，疾病相关小胶质细胞；GM‑CSF，粒‑巨噬细胞集落刺激因子；MdMs，单核细胞来源巨噬细胞；MO microglia，单核细胞来源小胶质细胞；MO‑BAM，单核细胞来源 BAM；Treg，调节性 T 细胞。

Keren‑Shaul等人[126]定义了疾病相关小胶质细胞（DAM）的转录特征：细胞逐步丢失稳态小胶质细胞特征，上调Axl、Clec7a、Cst7、Spp1、Gpnmb、Lgals3、Apoe、Trem2等基因；同时细胞表面蛋白质组发生改变，新表达CD11c、MHC‑II、CD44、CD14、CD86、CD39、CD90以及PD‑L1 [2]。该类小胶质细胞表型在多种神经退行性疾病模型中相对保守，在帕金森病 [116]、亨廷顿病[117]患者脑组织中同样可以检出。DAM特征具有保守性，提示小胶质细胞在不同疾病状态下可能发挥相似功能。但DAM对神经退行性疾病进展的影响，在不同小鼠模型之间，尤其是小鼠与人类之间，可能存在差异。

众多阿尔茨海默病风险基因（APOE、TREM2、DAP12）均在小胶质细胞中表达[118‑122]。Apoe-/-、Trem2-/-、Dap12-/-阿尔茨海默病转基因小鼠中，小胶质细胞无法在Aβ斑块周围聚集，斑块更为弥散并产生神经毒性[123‑125]，说明上述蛋白介导DAM发挥保护效应。小鼠脑内DAM转录特征的建立分为两步，高度依赖TREM2 与APOE [126‑128]。TREM2‑DAP12受体复合物通过蛋白酪氨酸激酶SYK传递胞内信号[123]。Wang等人[123]发现，SYK缺陷的小胶质细胞无法吞噬Aβ斑块，进而加速脑部病理损伤与行为学缺陷。SYK缺失会抑制PI3K‑AKT‑GSK‑3β‑mTOR通路，阻断DAM表型建立所需的合成代谢支持。有趣的是，给予靶向CLEC7A的激动性抗体（CLEC7A 可直接激活 SYK），可使携带阿尔茨海默病风险等位基因TREM2^R47H小鼠的小胶质细胞活化得到恢复[123]，为阿尔茨海默病提供新治疗思路。

近年来，靶向TREM2的激动性单克隆抗体取得诸多令人鼓舞的临床前结果 [129‑133]，其中AL002c现已进入Ⅱ期临床试验[129,130]。靶向小胶质细胞抑制性受体的拮抗型单克隆抗体是另一条治疗路径。例如Hou等人[134]研究表明，人白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）可抑制小胶质细胞吞噬功能，在阿尔茨海默病患者小胶质细胞中高表达，具备治疗干预潜力。在阿尔茨海默病小鼠模型中过表达LILRB4，会减弱小胶质细胞与淀粉样斑块的相互作用，加重淀粉样病理改变；使用LILRB4特异性抗体阻断该受体可逆转上述表型。另有两项研究[135,136]证实小胶质细胞对于抵抗年龄相关脑损伤十分重要：FIRE小鼠缺失小胶质细胞，成年晚期出现脑钙化、星形胶质细胞增生、神经元丢失以及血管异常；向脑内重建小胶质细胞可逆转上述病理改变[135,136]。

尽管小胶质细胞有助于清除包括Aβ在内的胞外物质，但在响应神经元胞内应激（如 tau 蛋白、突变 SOD1、突变亨廷顿蛋白相关病理损伤）时，也可能发挥有害作用 [137]。在表达人APOE4的中枢tau蛋白病小鼠模型（PS19 Apoe4 小鼠）中，使用CSF‑1R抑制剂广泛耗竭组织固有巨噬细胞，几乎可以完全阻止tau介导的神经退行性改变，该效应不依赖TREM2 [138,139]。同时T细胞浸润水平下降，提示小胶质细胞或BAMs可通过抗原呈递激活T细胞，参与病理进程；在tau病理与神经变性显著的脑区，高表达MHC‑II、类似小胶质细胞的固有免疫细胞周边，可观察到活化或耗竭表型的CD4⁺、CD8⁺T细胞克隆[140]。多数阿尔茨海默病小鼠模型仅复现淀粉样蛋白病理；而人类阿尔茨海默病同时存在tau病理，tau可诱导小胶质细胞产生截然不同的表型。

人类阿尔茨海默病脑组织中，分别与Aβ病理（AD1）、tau病理（AD2）相关的小胶质细胞存在转录组差异。AD1小胶质细胞与淀粉样蛋白小鼠模型中吞噬 / 活化状态的小胶质细胞相近 [126]。在tau病理小鼠模型中，小胶质细胞会以补体依赖方式异常修剪突触 [141]；但AD2小胶质细胞仍保留部分稳态特征，补体相关基因并未富集上调 [142]，提示其在神经元胞内应激条件下可能具备神经营养功能。该结果可部分解释：人类遗传学证据提示小胶质细胞对神经退行具有保护作用，但部分动物实验却得到与之矛盾的结果。

最新证据表明，BAM功能异常同样是神经退行过程中枢免疫应答的关键环节。老年小鼠BAMs高表达Trem2与Apoe，与DAM类似 [143]。与幼年BAMs相比，老年BAMs维持CD206表达，但LYVE1下调、MHC‑II上调[2,22,30,40]。该衰老相关分子特征伴随胞外基质重塑能力减弱、动脉运动能力下降、类淋巴通路介导的脑脊液清除功能受损 [17,144]。鞘内给予CSF‑1可使衰老BAMs “复年轻化”，逆转上述改变 [40]。与BAMs调控类淋巴系统脑脊液循环的功能一致，在5×FAD小鼠中耗竭绝大多数血管周围BAMs（PV‑BAMs）与硬膜下 BAMs（SD‑BAMs），会造成类淋巴功能下降、脑内Aβ斑块负荷升高 [40]。但也有研究提示，在模拟阿尔茨海默病脑淀粉样变性的模型中，BAMs也可发挥损伤作用（图 2a）。SPP1主要由血管周围细胞（包括 PV‑BAMs）上调表达，是小胶质细胞实现突触吞噬、获得吞噬表型所必需。阿尔茨海默病小鼠模型中，敲除Spp1可阻止突触丢失 [145]，提示抑制血管周围细胞分泌 SPP1，有望成为治疗脑淀粉样变性、阻断神经退行的策略。

一项帕金森病小鼠模型研究 [146] 发现，BAMs（而非小胶质细胞）表达 MHC‑II是致病性CD4⁺T细胞侵入大脑的关键。Iadecola团队在高血压小鼠模型中，利用Mrc1^CreERT2敲除 BAMs 的IL‑17受体信号，证实脑膜T细胞与巨噬细胞的相互作用会促进神经血管损伤与认知功能障碍 [147]。

单核细胞来源巨噬细胞（MdMs）如何参与阿尔茨海默病免疫微环境目前仍存在争议。联体共生实验显示，阿尔茨海默病小鼠模型中循环单核细胞并不会定植入脑 [148]。同样，基于Ccr2CreERT2:R26tdTomato的单核细胞谱系示踪，在 5×FAD小鼠中并未在淀粉样斑块周围检测到tdTomato标记的髓系细胞，提示循环单核细胞不参与由中枢内源性淀粉样变性驱动的神经退行 [149]。但早期研究显示，通过抗PD‑L1免疫疗法促进单核细胞向脑内募集，可改善阿尔茨海默病小鼠模型Aβ清除能力与记忆功能 [150‑155]。在Trem2-/-以及Trem2-/- 5×FAD 小鼠中，利用抗CCR2抗体耗竭单核细胞后，抗PD‑L1免疫疗法对可溶性Aβ的清除提升效应减弱；说明单核细胞可通过不依赖TREM2的机制参与病理过程 [153]。

新近单细胞RNA测序结果证实，衰老及阿尔茨海默病小鼠脑内会出现MdMs浸润，该类细胞被命名为疾病炎症巨噬细胞（DIMs）[127]（图 2a）。在 5×FAD小鼠体内，DIMs聚集在血管周围间隙以及脑实质，其炎症转录特征与卵黄囊起源DAM、稳态BAMs均不相同 [127]。DIM分子特征提示MdMs可构建神经毒性炎症微环境，发挥损伤作用 [127]。还有研究提出，正常衰老过程中单核细胞可定植于特定脑区 [156]（图 2a）；这类单核细胞来源小胶质细胞可获得胚胎起源小胶质细胞的转录特征，包括表达Sall1[156]。当单核细胞携带衰老相关克隆性造血驱动突变时，由此分化而来的小胶质细胞可能具备致病性；这类细胞的累积与类似帕金森病的神经表型相关 [156]。该发现支持：造血干细胞来源单核细胞，可在衰老与神经退行条件下补充小胶质细胞细胞库。

神经炎症状态下的中枢神经系统巨噬细胞

与神经退行性病变不同，神经炎症伴随大量血液来源白细胞涌入中枢[159]。急性与慢性神经炎症疾病，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）[147]、癫痫 [160‑162]、缺血性与出血性脑卒中[64,163,164]、创伤性脑损伤[164] 以及脑膜炎[165,166]，共同特征为Ly6C^hi单核细胞浸润，继而分化为单核细胞来源巨噬细胞（MdMs）[167‑169]。靶向中枢的自身免疫性炎症由致病性辅助T细胞应答启动，但EAE模型的组织损伤主要由MdMs介导 [170‑172]。循环单核细胞被募集进入中枢，在EAE急性期，其数量迅速超过中枢组织固有巨噬细胞（TRMs）[2,3,168,173‑175]。在多发性硬化（MS）患者慢性活动性脱髓鞘病灶内，持续可以检测到MdMs [176,177]。

MdMs的异质性究竟源于单核细胞的不同发育起源，还是由炎症状态的中枢微环境塑造，目前仍存在争议。单核细胞可来源于粒‑单核祖细胞（GMP）与单核‑树突状细胞祖细胞（MDP），二者均由共同髓系祖细胞分化而来 [178‑180]。Yáñez 等人 [179] 提出：GMP来源单核细胞呈现中性粒细胞样表型，而MDP来源单核细胞分化得到树突状细胞样MdMs，说明单核细胞起源可决定其分化方向。在EAE模型中，GMP来源 Ly6C^hi （CCR2^hi）单核细胞，经单核来源树突状细胞中间态，终末分化为MdMs；MDP子代细胞贡献占比很低。此外，还有一类GMP来源单核细胞亚群 ——Cxcl10⁺单核细胞，稳态下已存在于骨髓；EAE期间该亚群扩增并聚集于中枢，但其并非来源于Ly6C hi单核细胞，也不参与MdMs细胞库的构建 [168,174]。上述结果表明：淋巴细胞分泌的炎症细胞因子以及受损中枢的微环境信号，而非细胞发育起源，决定神经炎症中MdMs的表型与功能异质性。

该表型转变依赖Ⅱ型干扰素受体信号通路 [168]；Ly6C hi 单核细胞及其子代细胞需要感知粒‑巨噬细胞集落刺激因子（GM‑CSF），才能启动介导中枢免疫病理损伤的致病程序 [171]。值得注意的是，即便不存在抗原特异性T细胞应答，仅全身性GM‑CSF调控紊乱，就足以生成能够侵袭组织、介导中枢免疫病理损伤的吞噬细胞 [181]。

研究者利用混合骨髓嵌合小鼠，对比炎症中枢内Csf2rb缺陷与Csf2rb正常单核细胞的表型及转录组，明确GM‑CSF在单核细胞与MdMs中诱导的特异性致病程序 [168,171]。Cxcl10⁺单核细胞在各类MdMs中Csf2rb表达水平最高；但神经炎症状态下敲除Csf2rb不会阻止该亚群向中枢浸润，仅改变其转录组特征 [168]。该炎症单核亚群具备潜在致病能力：高表达Il1b，并且对抗CCR2抗体处理高度敏感，该抗体干预能够减轻EAE病情 [174,182]。针对多发性硬化不一致同卵双生子的研究发现，患病双生子外周血单核细胞GM‑CSF受体与CCR2表达上调，部分重现Cxcl10⁺单核细胞表型，为GM‑CSF调控的单核细胞在人类多发性硬化中的致病作用提供证据 [183]。但仍需要特异性报告小鼠与条件性基因敲除小鼠，充分揭示Cxcl10⁺单核细胞亚群在神经炎症中的全部致病潜能。

GM‑CSF对浸润中枢的单核细胞与MdMs的炎症小体激活、受体介导吞噬、活性氧（ROS）产生均至关重要 [168,171]。炎症中枢内，Cybb表达与活性氧生成是造成轴突损伤的重要因素，活性氧主要来源于浸润的MdMs [175]。但MdMs来源活性氧以及其他固有致病特性如何介导炎症驱动的中枢组织损伤，仍有待阐明。

NADPH氧化酶2（Nox2）同样是高效抗原呈递与中枢浸润T细胞再活化所必需 [185]；需要条件性基因敲除手段解析Nox2在参与炎症损伤的各类单核吞噬细胞亚群中的功能。CCR2⁺细胞的MHC‑Ⅱ表达是淋巴结内T细胞初始活化的必要条件 [168]，提示单核细胞可充当抗原呈递细胞，参与辅助T细胞的初次激活 [168]。与之不同，中枢内的抗原回忆应答需要经典树突状细胞参与，以此启动神经炎症 [76,186]。尽管中枢内单核细胞与MdMs更多介导组织破坏，而非直接与辅助T细胞相互作用，但它们可分泌极化细胞因子作用于致病性辅助T细胞，形成维持免疫病理损伤的有害正反馈环路。MdMs分泌的IL‑1β可诱导并维持活化辅助T细胞的GM‑CSF表达 [171,187‑189]，在炎症脑区建立相互依赖的恶性循环。

单核细胞的入侵路径也会塑造MdMs的特性。近期小鼠研究表明，EAE模型中，颅骨骨髓是入侵脊髓硬脑膜与脑实质单核细胞的来源之一 [20]；人类样本中也观察到类似现象 [190]。此外，细菌性脑膜炎与脑卒中可激活颅骨骨髓，促使白细胞迁移至下方脑膜组织 [29]。不同造血来源、不同中枢入侵路径是否造成MdMs表型与功能差异，尚不明确。

和上述模型一致，感染同样伴随单核细胞大量浸润并生成MdMs。例如布氏锥虫急性感染时 [30]，单核细胞侵入中枢边界与脑实质；感染清除后，募集而来的MdMs被快速清除，不会在脑实质定植 [106]。但硬脑膜、脉络丛这类开放边界处的BAMs会接收单核细胞来源的补充 [30,191]。细菌、病毒或寄生虫脑膜炎会造成BAMs丢失 [192]；而实验性病毒性脑膜炎可通过IFN‑γ依赖方式，促使单核细胞长期定植，补充硬脑膜BAM细胞库 [166,193]。与之相符，Wang等人 [191] 证实，脑压迫损伤与脓毒症造成BAMs耗竭后，单核细胞大量参与BAM重建，并分化为长寿命BAMs。但不同中枢损伤条件下，单核细胞补充BAMs的分子机制仍有待深入研究。

EAE模型中，浸润进入脊髓的MdMs仅短暂存在于病灶；BAMs与小胶质细胞则保持稳定 [3,173,194]。面对中枢炎症损伤，小胶质细胞发生克隆扩增，丢失稳态分子特征，转向以Ⅱ型干扰素应答为主的促炎转录特征（上调MHC‑Ⅱ、CD74、Sca‑1 等）[2,3]，提示小胶质细胞能够感知侵入中枢的T细胞 [159]。多种中枢疾病均能观察到反应性小胶质细胞 [126,195]，但该表型改变对应的实际功能效应尚不明确。虽然神经炎症中小胶质细胞上调部分DAM基因（如 MHC‑Ⅱ）提示其具备促炎倾向，但目前尚未证实这些潜在致病机制是神经炎症启动或持续的关键。例如，敲除小胶质细胞（含 BAMs）的MHC‑Ⅱ，并不影响CD4⁺T细胞再活化，也不会改变EAE整体病情严重程度 [3,76,77,196]。同样，在CX3CR1⁺组织固有巨噬细胞中敲除EAE主要致脑炎细胞因子GM‑CSF或IL‑1β的受体，疾病结局不受影响 [171,197]（图 2b）。

对复发‑缓解型EAE开展翻译组谱学分析发现，小胶质细胞可通过抗原呈递、共刺激与共抑制分子和T细胞发生相互作用。小胶质‑T细胞相互作用虽不改变致脑炎T细胞群体，但小胶质细胞特异性敲除IFN‑γ受体或MHC‑Ⅱ，会显著改变炎症期与缓解期调节性T细胞的功能，证明小胶质细胞具备神经保护与免疫调节功能 [198]（图 2b）。与之一致，小胶质细胞条件性敲除CD83，细胞过度活化，EAE病情加重，说明活化小胶质细胞能够限制神经炎症进展 [199]。

小胶质细胞另一个被提出的致病机制为Nox2介导的活性氧生成 [184]。但EAE模型产活性氧细胞的单细胞RNA测序结果显示：实验性神经炎症中活性氧主要来源于MdMs，而非小胶质细胞[175]（图 2b）。有报道提出，小胶质细胞可通过线粒体复合体Ⅰ介导反向电子传递、生成线粒体活性氧，驱动EAE的神经炎症与神经退行 [200]；另有研究认为TREM2‑APOE通路是神经炎症等神经系统疾病中小胶质细胞的致病特征 [128]。上述研究均采用他莫昔芬诱导的Cx3cr1^CreERT2小鼠，并在EAE病程中给药，该系统会在其他CX3CR1阳性细胞中也发生基因重组。因此上述机制不能明确归属于小胶质细胞或某一类特定巨噬细胞亚群。

实际上，神经炎症过程中小胶质细胞以组织保护功能为主。活化后的小胶质细胞发生表型转换，强烈促进组织修复与髓鞘再生 [201,202]；抑制小胶质细胞的组织重塑与修复功能会加重神经炎症。例如小胶质细胞表达的TGF‑α可通过调控星形胶质细胞，抑制中枢炎症 [203]；小胶质细胞分泌双调蛋白，可减轻星形胶质细胞介导的中枢病理损伤 [204]。EAE模型中，小胶质细胞分泌IFN‑β以及表达MerTK对髓鞘碎片清除至关重要，在铜宗脱髓鞘模型中可促进髓鞘再生 [205,206]。向野生型小鼠鞘内注射CSF‑1或IL‑34，可扩增CD11c⁺小胶质细胞，缓解EAE病情 [207]。与之对应，NOD小鼠继发性进展EAE模型中，抑制CSF‑1R会加速病情进展 [208]，进一步证明组织固有巨噬细胞具备保护作用。但CSF‑1R抑制剂会耗竭绝大多数组织固有巨噬细胞，包含小胶质细胞与BAMs。近期研究构建Clec7a^CreERT2谱系示踪工具，可特异性靶向Dectin‑1⁺细胞（包括DAM）；利用铜宗脱髓鞘模型证实，DAM是髓鞘再生所必需，发挥保护作用 [209]（图 2c）。

前文已述，TGF‑β信号对小胶质细胞发育与稳态维持不可或缺 [44,53,56‑58]。将脑内小胶质细胞替换为Tgfbr2缺陷的MdMs，小鼠会快速进展为致死性脱髓鞘运动疾病，脊髓内出现大量富含髓鞘的巨型巨噬细胞 [210]。在中枢组织固有巨噬细胞中敲除Tgfbr2，也会出现类似但进展相对缓慢的神经退行病变 [210]。上述结果突出TGF‑β 信号的关键作用：促使单核吞噬细胞适应中枢微环境，避免巨噬细胞介导的神经退行（图 2b）。

Shemer等人 [211] 证实，系统炎症刺激结束后，小胶质细胞具备强大的内在能力，恢复至稳态表型。中枢微环境回归稳态，依赖小胶质细胞感知中枢固有与招募来源免疫细胞（尤其是 Ly49D⁺NK 细胞、1 型调节细胞、中性粒细胞）分泌的IL‑10。小胶质细胞IL‑10 信号通路被阻断后，细胞过度活化，大量分泌TNF，最终引发致死性神经退行 [211,212]（图 2c）。

与小胶质细胞固有的 “管家功能” 一致，有研究探究了小胶质细胞在脑血管损伤快速修复中的作用。脑血管损伤是中枢感染、创伤、脑卒中、神经退行、自身免疫炎症的共同病理特征。在人类脑卒中病灶半暗带以及小鼠脑血管损伤模型中，鉴定出一类高表达血管内皮生长因子A、IL‑6RA的小胶质细胞亚群，命名为修复相关小胶质细胞[213]。小胶质细胞的脑血管修复程序高度依赖IL‑6信号，也需要可分泌IL‑6的炎症单核细胞参与 [213]（图 2c）。该结果说明，浸润单核细胞带来的促炎信号，能够激活小胶质细胞的组织修复程序，促进损伤后功能恢复。

BAMs在自身免疫性神经炎症中的功能尚不完全清楚，但在感染模型中研究较为充分。小鼠外周感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）后，BAMs可阻止病毒向中枢扩散，避免致死性脑膜炎 [214,215]。BAMs中Ⅰ型干扰素信号通路失活，小鼠会发生致死性脑膜炎，证明该通路对BAMs抗病毒功能必不可少 [214]。LCMV脑膜炎可造成BAMs被浸润单核细胞替换；单核细胞定植脑膜，病毒清除后仍可留存数月。这类定植会引发BAMs发生IFN‑γ依赖的功能改变：丢失细菌识别分子与免疫调节感受器，造成局部免疫功能长期缺陷 [166]。在无乳链球菌细菌性脑膜炎模型中，小脑延髓池注射载氯膦酸盐脂质体耗竭BAMs，会导致免疫细胞招募减少，硬脑膜细菌载量升高 [216]。布氏锥虫急性感染第2 周耗竭BAMs与小胶质细胞，硬脑膜内寄生虫载量上升；但感染第4周，脑脊液白细胞计数下降、细胞因子水平降低 [106]。值得注意：感染清除9周之后，小胶质细胞转录组仅发生轻微长期改变，而BAMs存在显著持续性转录重编程，Ccl5等细胞因子、趋化因子持续表达 [106]（图 2c）。

综上：MdMs是中枢免疫病理损伤的主要驱动者。固有小胶质细胞虽可在疾病早期参与病理过程，但其核心功能更偏向维持组织完整、提供功能支持，与稳态下的角色相近。因此疾病状态下小胶质细胞活化表型更可能是炎症带来的结果，而非炎症的起因，反映细胞为限制组织损伤做出的功能适应。BAMs可发挥抗菌效应，即便病原体清除后，仍可维持炎症表型。

要点总结

边界相关巨噬细胞（BAMs）在稳态下具备多样且独特的功能，相关研究尚处于初步揭示阶段；开展深入研究需要开发特异性更强的遗传靶向工具。神经炎症环境中，小胶质细胞与BAMs可以感知炎症信号，但免疫病理损伤与组织破坏主要由单核细胞来源巨噬细胞（MdMs）执行；小胶质细胞和BAMs发挥限制炎症、引导组织修复的作用。衰老及神经退行性病变过程中，单核细胞向固有细胞区室浸润增加，生成具备致病潜力的MdMs与单核细胞来源小胶质细胞。与之相反，疾病相关小胶质细胞（DAMs）在上述疾病以及淀粉样变性中发挥组织保护作用。BAMs功能具有多样性，除清除病原体外，在神经退行性病变中同样发挥重要作用；研究其功能需要实现细胞特异性靶向。上述动物研究结论能否推演至人类机体仍有待验证。当前主要瓶颈在于：难以对不同类型中枢组织固有巨噬细胞和MdMs做出明确区分，这也制约了现有神经病理描述性研究结果的解读，阻碍解析各类吞噬细胞在病变中枢神经系统中的功能。

原始文献

Hannah Van Hove, Donatella De Feo, Melanie Greter, Burkhard Becher. 2025. Central Nervous System Macrophages in Health and Disease. Annual Review of Immunology 43:589-613. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-082423-041334