2026年3月11日，美国Arc研究所、斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的Maayan Levy和Christoph A. Thaiss研究团队，在国际知名期刊Nature在线发表题为：Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline的研究论文。该研究支持了肠道微生物通过“肠-脑”轴（gut–brain axis）影响到大脑衰老认知减退的观点，首次在小鼠模型中揭示了一条从衰老肠道微生物到大脑记忆损伤的完整因果通路。

年龄相关的认知衰退（cognitive decline），根源可能不在大脑，而在肠道菌群。该研究首次揭示核心机制：随着年龄增长，肠道内戈氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）会大量增殖，其产生的中链脂肪酸（medium-chain fatty acid：MCFA），比如 3-羟基辛酸（3-hydroxyoctanoic acid：3-HOA）、癸酸等，会激活肠道外周髓系细胞（尤其巨噬细胞）表面的GPR84受体，引发局部炎症并释放肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症因子，进而抑制TRPV1⁺PHOX2B⁺迷走神经(vagus nerve)的传入功能，导致大脑接收的肠道内感受信号（ interoceptive signal）减少，最终损害海马体的神经元激活与记忆编码能力。简而言之，不是大脑先老，而是肠道菌群先失控，通过“肠道菌群改变-免疫炎性激活-迷走神经受损” 通路拖累了大脑功能。靶向清除戈氏副拟杆菌、GPR84抑制剂、迷走神经(vagus nerve)刺激剂等多种干预措施均可改善或则逆转与年龄相关的记忆衰退。该工作为从肠道入手改善衰老相关认知衰退提供了新的希望与潜在干预靶点。

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内感受信号（‌Interoceptive signal‌）是指来自身体内部的感受信号，如饥饿、饱腹、口渴、疲乏、胃肠蠕动和膀胱充盈等反映机体的生理状态，主要由内感受器（interoceptors）检测并传递至中枢神经系统。这些信号对维持身体稳态、情绪调节和自我意识具有关键作用。研究表明，这些内感受信号不仅参与基本生理调控，还深刻影响情绪处理、决策行为和社会互动。例如，迷走神经张力与内感受觉知的协同作用有助于提升情绪调节能力。

戈氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii‌）是一种近年来在肠道微生物研究中备受关注的革兰氏阴性、专性厌氧菌，属于副拟杆菌属（Parabacteroides）。该菌最初从人体肠道组织中分离。研究论文表明口服戈氏副拟杆菌可显著改善运动功能，减少α-突触核蛋白聚集，保护帕金森病（PD）多巴胺神经元。小鼠结肠炎模型中，灌胃该菌显著减轻炎症和组织损伤。

为了研究年龄相关微生物组变化对认知衰老的影响。研究者将2个月大的年轻小鼠与18个月大的老年小鼠共养，借助啮齿类动物的食粪行为，年轻小鼠的肠道菌群迅速 “老龄化”——戈氏副拟杆菌比例显著上升，而它们的认知能力也同步衰退，在新物体识别测试中对新奇事物探索欲下降，在巴恩斯迷宫测试中定位逃生洞口的能力大幅减弱，表现与老年小鼠一样。该表型在雌鼠和雄鼠中均有观察到，并在四家不同小鼠供应商提供的年轻和老鼠组合中亦观察到。

接着开展无菌小鼠实验，在无菌环境中长大的小鼠，其认知衰退速度会显著延迟，18 个月大时仍显示出正常学习和记忆能力；如果将它们与无菌幼鼠一起安置在无菌隔离环境中。值得注意的是，尽管同居，无菌幼鼠仍保持了全部认知能力，表明与无菌老年动物同居的社会效应不足以诱发无菌幼鼠认知缺陷。但当接受老年小鼠的粪便菌群移植后，年轻无菌小鼠的记忆力迅速下降；反之，给老年小鼠使用广谱抗生素清除肠道菌群，其认知功能竟能恢复至年轻水平。综合来看，这些发现表明，在老年时，微生物组会促进认知衰退——这是一种可传染给年轻小鼠且可通过抗生素治疗预防的特征。

接着，研究者试图找出参与认知衰退调控的细菌微生物群。以两个标准确定候选类群：（1）它们的相对丰度随年龄增加，（2）它们通过共居和微生物组移植传递给幼体。为了描述整个生命周期内的微生物组变化，研究者跟踪了15只雄性C57BL/6小鼠，进行纵向健康评估，并在断奶至死亡期间每2至4个月对粪便物进行宏基因组测序和蛋白质组学分析。该队列显示，虚弱和死亡率在两岁时出现，平均寿命为955天，最大寿命为1210天。

随后，研究者根据识别认知衰退可能驱动因素的标准对分类元素进行了排序（图1h）。最有力的候选是戈氏副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii），其数量随年龄增加，且可通过共居和微生物群移植传播（图1h）。值得注意的是，无菌或抗生素治疗小鼠中P. goldsteinii的定殖会诱导认知障碍（图1i，j）。此外，来自天然高水平P. goldsteinii设施的幼鼠表现出记忆功能减弱（图1k）。其他细菌如Alistipes和Lachnospiraceae，其数量随年龄变化，可通过共居传播，或乳酸杆菌，未随年龄变化，且都不影响认知功能（图1i）。综合来看，这些发现表明，某些微生物组在生命周期中的变化——如P. goldsteinii的生长——会影响小鼠认知衰退的速率。

图1. 微生物组对年龄相关的认知衰退的影响

学习和记忆高度依赖海马。因此，研究者探讨了微生物组老化和P. goldsteinii增殖是否影响海马功能。成年海马神经发生会随着年龄下降，并且与学习和记忆能力相关。研究者在老年小鼠中观察到海马神经发生显著减少，但与之同笼的年轻小鼠则未受影响。同样，老年小鼠海马中炎症增强（由星形胶质细胞增生指示）被观察到，但通过同笼并未传递给年轻小鼠。此外，也没有观察到树突脊结构可塑性的任何差异。这些结果表明，海马神经发生、炎症或树突脊形态不太可能解释微生物组对学习和记忆减弱的影响。

因此，研究者使用无偏见的基于RNA测序的方法评估不同宿主和微生物组年龄小鼠的海马分子变化。根据与宿主年龄或认知表现的相关性，将差异表达基因分为四类（图 2a）。值得注意的是，对新奇物体暴露的即时早期基因激活在年轻小鼠中被强烈观察到，但在两组老年小鼠以及与老年小鼠同笼的年轻小鼠中受到抑制（图 2a,b ）。由于即时早期基因表达是神经元激活的指标，接下来探讨海马特定区域是否对这种神经元反应下降有贡献。FOS染色显示，与老年小鼠同笼的年轻小鼠的CA3、CA1及齿状回在新奇物体暴露时的激活受损（图 2c,d）。此外，无菌小鼠接受年轻小鼠微生物样本后，在暴露于新奇物体时齿状回活性显著增加，但接受老年供体微生物的小鼠FOS反应则被抑制（图 2e,f）。对老年抗生素处理或无菌小鼠认知能力的恢复，与海马对新奇物体的FOS反应恢复相关。相反，用与年龄相关的细菌P. goldsteinii定植年轻小鼠，会抑制其海马对新奇物体暴露的反应（图 2g,h）。这些实验表明，年龄相关的微生物组变化通过改变海马神经元反应影响记忆功能。

图2. 微生物组对海马功能的影响

值得注意的是，FOS反应的年龄相关变化并非海马体独有。包括孤体核（NTS）包括内嗅皮层在内的多个脑区，在老年和共居的年轻小鼠中均显示神经元激活减少（图3a，b）。鉴于这些区域在感觉处理中的作用，研究者假设衰老会导致通过肠内支配的感觉神经元传递内感受信息的减少。利用迷走神经和脊髓传入中大量表达香草样受体1/辣椒素受体（TRPV1）的事实，研究者使用TRPV1表达神经元缺失的小鼠：Trpv1^DTA。值得注意的是，年轻的Trpv1^DTA小鼠在NOR任务中海马激活减少，表现为老鼠表型（图3c–e），但保持正常的海马总体结构。在TRPV1神经元化成沉默后也观察到了相同的效应（图3f–h）。因此，感觉神经元的抑制可能是年龄相关微生物组变化对海马体功能的负面影响的根源。为此，在与老年小鼠共居的年轻小鼠中通过化学发生激活TRPV1神经元。该激活完全恢复了其海马体FOS活动和认知表现，而年轻对照组的NOR能力保持不变（见图3i–k）。在低剂量TRPV1激动剂辣椒素中也观察到类似效果，该辣椒素在老年小鼠和共居幼鼠中挽救了NTS激活、海马反应和记忆功能（图3l–p）。辣椒素治疗同样能够克服P. goldsteinii对海马记忆的不利影响（见图3q）。可预期的是，辣椒素对认知的有益作用依赖于TRPV1神经元的存在。

鉴于TRPV1广泛由脊髓和迷走神经传入神经，以及大脑某些区域表达，研究者试图通过标记引导的感觉亚群靶向，更精确地定义介导微生物对记忆功能影响的神经元群体。首先沉默了表达Phox2b的神经元，该神经元标记迷走神经但不标记脊髓传入。在年轻小鼠中，对Phox2b表达神经元的化学发生抑制足以重现记忆缺失和海马体FOS抑制。随后，利用交叉遗传靶向PHOX2B TRPV1神经元，更选择性地靶向表达Trpv1的迷走神经细胞——这一点通过全动物成像得到证实——同样消除了海马体的新颖反应和物体记忆（图3r–t）。相比之下，通过鞘内注射树脂纤维素或通过乳糜泻神经节切除术对肠道支配脊髓神经元进行脊柱神经元的靶向训练，则未影响认知表现。这些发现表明迷走神经功能受损可能参与肠道对年龄相关认知衰退的调节。为直接回答这一假设，对年轻小鼠及与老年小鼠共居的年轻小鼠对单个迷走神经元的肠道营养注入进行了钙成像（见图3u）。值得注意的是，携带年龄相关微生物组的年轻小鼠的无剂量神经节表现出迷走神经激活减弱，表现为响应神经元数量减少和神经元激活幅度降低（见图3v–y）。

图3. 受损的肠–脑信号传导导致认知缺陷

研究者试图确定与年龄相关的微生物组改变是通过何种机制影响迷走神经信号和记忆功能。实验发现诱发认知功能障碍的微生物干预与肠道屏障通透性增强无关。因此，它们的活性是否由分泌分子介导。为此，研究者培养了P. goldsteinii，并通过口服补充将培养上清液给予小鼠（图4a）。值得注意的是，经过尺寸过滤的上清液部分足以诱导受体小鼠的认知下降（图4b）。相比之下，Alistipes shahii培养的上清液未显示出活性（图4b）。P. goldsteinii上清液的活性在经过3 kDa尺寸过滤后仍然保留，并且在不同培养基中均可观察到（图4a）。因此，P. goldsteinii对海马功能的影响可能是由小分子代谢物介导的。为了鉴定候选分子，通过对培养上清液进行了非靶向代谢组学分析（图4c）。在P. goldsteinii培养物中最显著富集的分子之一是中链脂肪酸（MCFA）：3-羟基辛酸（3-HOA）。值得注意的是，通过口服补充这种代谢物，它足以重现海马反应降低和物体识别受损（图4d–f），这表明它可能在调节年龄相关的认知下降中起重要作用。为了确定这种功能是否仅限于3-HOA，还是可推广到其他MCFA，科研人员还研究了癸酸（Decanoic acid）和十二烷酸（Dodecanoic acid），这两种酸在最初的代谢组学实验中由于水不溶性而未检测到。通过P. goldsteinii定植，这些MCFA也同样增加，并在口服给药后对认知产生类似影响（图4g）。类似于老化的微生物组，MCFA处理削弱了迷走神经激活，降低了NTS中的神经元刺激，并损害了海马对新物体暴露的反应（图4h–o）。

MCFA可以作为细菌脂多糖(LPS)中脂质A成分的组成部分被发现。因此，研究者推测微生物群的变化可能导致衰老期间MCFA水平升高。与此一致，在常规定殖的小鼠中，肠腔中的MCFA丰度随年龄增加，而在无菌或抗生素处理的小鼠中则不增加。此外，通过同笼饲养，老鼠的肠腔MCFA水平升高也可以传递给年轻小鼠。研究者还假设，旨在降低细菌MCFA产生的干预措施可能有助于减缓认知下降的速度。鉴于噬菌体作为肠道微生物群调节因子的潜力，研究者筛选了能够恢复老年小鼠记忆功能的噬菌体。接受φPDS1治疗的老年小鼠认知功能有所改善，φPDS1是一种靶向副拟杆菌(distasonis)的噬菌体。其他噬菌体，如φAPCM01（一种靶向变异链球菌的病毒，与φPDS1共享类别(Caudoviricetes)和形态(siphovirus)）或φX174（一种靶向大肠杆菌、分类上不同的噬菌体）对记忆功能没有影响。重要的是，φPDS1降低了在老年小鼠肠腔中检测到的MCFA水平。综上所述，这些结果表明，靶向肠道细菌的噬菌体可能降低肠道MCFA水平并缓解认知衰退。

接着研究者想更好地理解MCFA如何影响认知功能。许多MCFA是表面受体GPR84的高效激动剂。因此，MCFA对记忆的影响是否由GPR84信号介导？第一个证据来自观察到DBA小鼠——它们携带一种点突变，使它们天生缺乏GPR84—对3-HOA改变认知功能的影响具有天然抵抗力，尽管被P. goldsteinii定殖，但认知衰退的起始较C57BL/6小鼠更晚。缺乏GPR84的C57BL/6小鼠同样受到MCFAs对海马体反应和记忆功能障碍影响的保护（见图4p–r）。此外，GPR84激动剂embelin表型识别了MCFAs对海马FOS反应和NOR的影响（见图4s，t），而GPR84抑制剂PBI-4050则抵消了3-HOA对认知表现的影响，类似于迷走神经刺激剂辣椒素（见图4u）。此外，PBI-4050恢复了海马体的神经元激活，抵消了P. goldsteinii对记忆功能的负面影响，并在老年小鼠中恢复了年轻的NOR状态（见图4v–y）。综合来看，这些结果表明MCFA对记忆形成的影响由GPR84介导，而GPR84的抑制可能有助于预防年龄相关的认知衰退。

图4. 通过GPR84的MCFA信号传导，导致记忆丧失

GPR84的表达主要局限于髓系细胞。事实上，在对肠道免疫细胞的单细胞调查中，Gpr84仅由巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表达（图5a）。因此，研究者测试了髓系细胞在微生物组和MCFA诱导认知衰老中的可能参与。CSF1R抑制剂PLX-3397，能广泛有效耗竭髓系细胞，在共居环境中及3-HOA给药后恢复认知功能（图5b，c）。由于CSF1R抑制在中枢和外周都能消融巨噬细胞，研究者想在保留大脑小胶质的同时特异靶向外周巨噬细。而荷兰Liposoma的Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体恰好可以清除外周单核巨噬细胞但不穿越血脑屏障，也同样挽救了3-HOA对NOR的不利影响（图5d）。同样，CCR2基因缺陷导致髓系细胞招募受损于外周组织但未进入大脑的小鼠对3-HOA效应的抵抗力也相同（图5e），多个方面证实了是外周免疫细胞在作祟。髓系细胞消融改善了迷走神经元对营养刺激的反应（图5f–h）以及海马体对新奇暴露的反应（图5i，j）。

通过骨髓嵌合体实验（Bone marrow chimera）证实，外周骨髓细胞选择性缺乏GPR84表达时，尽管接受了MCFA治疗，其认知表现依然保持不变（见图5n），而其他免疫细胞类型，如CD4T细胞，CD8T细胞，粒细胞和NK细胞的耗竭未影响NOR任务的表现，且与大脑内的小胶质细胞无关。这些发现凸显了GPR84在驱动MCFAs对认知衰老影响中对外周髓系细胞的重要作用。

GPR84信号会触发促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1β（IL-1β）。研究者发现，获得老化的微生物组会导致炎症性细胞因子在局部胃肠道及脂肪组织中表达增加，但对全身部位和大脑无影响。研究者假设MCFAs的亲脂性特性可能导致其优先积累于脂肪组织，且肠系膜脂肪组织可能是胃肠道炎症细胞因子的来源。事实上，在接受MCFAs治疗的小鼠中，研究者观察到脂肪组织中细胞因子浓度升高，肠系膜和腹股沟脂肪组织细胞因子表达升高。此现象在C57BL/6年龄组中也见到，但未见DBA/2老鼠，表明GPR84可能参与驱动MCFA积累的年龄相关炎症反应。

最后，研究者试图确定外周炎症细胞因子对记忆丧失的功能相关性。实验发现，TNF或IL-1β的给药足以损害认知功能。这一效应通过注射胆囊收缩素（CCK）得以挽救，表明迷走神经激活能够恢复认知表现，尽管持续存在炎症反应。其次，一种TNF中和抗体在老年小鼠及共居幼鼠中挽救了记忆功能，并保护了3-HOA补充剂的负面影响（图5o，p）。同样，IL-1β中和保护了年老且共居的幼鼠（图5q）。此外，NLRP3：一种由GPR84诱导的炎症小体组成部分，其的缺乏同样导致对3-HOA治疗认知影响的抵抗（见图5r）。PHOX2B表达细胞中IL-1β受体的缺失抵消了MCFA对记忆功能的影响（图5s），表明IL-1β信号对迷走神经感觉神经元的功能受损。一贯地，感觉神经元的化学发生性再激活保护小鼠免受IL-1β对记忆的负面影响（图5t）。总体而言，研究者的发现提出了一个模型，即衰老导致胃肠道环境的变化，包括P. goldsteinii的生长和MCFAs的积累。这些代谢物通过GPR84信号驱动促炎性髓系细胞反应，从而损害迷走神经活动、海马反应和记忆功能。

图5. 外周髓系细胞上的GPR84信号通过炎症激活推动认知下降

记忆力减退是衰老中最具破坏性的方面之一，目前尚无有效的治疗方法。研究者定义了一条连接肠道P. goldsteinii、MCFAs、髓系细胞GPR84信号、细胞因子TNF和IL-1β、迷走神经功能障碍以及海马新颖反应减少的通路，这些都会导致衰老期间记忆功能下降。研究者的结果带来了若干概念上的突破。肠道与大脑之间的内感受沟通路径可能随着生命周期逐渐丧失功能，而进入大脑的感觉输入减少也促成了大脑衰老的某些方面。因此，内感觉功能障碍可能是多种衰老大脑疾病的共同原理。

研究结果还表明，内感受功能障碍不仅是生命周期中被动发展的过程，还会受到周围炎症环境变化的积极影响。低度炎症是导致生物体衰老的主要驱动因素，但在人类人群中表现出显著的异质性。P. goldsteinii和MCFAs可能作为众多炎症触发因素之一，促成了这种异质性，这些诱因可通过本研究描述的途径引发认知衰退。因此，这种对环境敏感的迷走神经-海马回路可能成为连接多项先前观察的共同下游元素，如外周巨噬细胞在年龄相关认知衰退中的作用、饮食诱导的微生物组变化对记忆的影响、病毒后综合征的认知后遗症以及Incretin激素的神经保护作用。

最后，尽管髓系细胞与大脑神经元之间的相互作用在认知衰退的背景下至关重要，但数据表明，炎症过程不一定非得发生在中枢神经系统才能影响认知功能。因此，局部炎症环境发生在外周组织（如胃肠道）可能足以触发感觉神经元功能障碍和认知后遗症，即使血液或大脑中未检测到普遍增强的炎症反应。

总之，研究者刻画了一条完整而严密的生物学因果链：衰老导致肠道戈氏副拟杆菌过度繁衍➔其产生大量中链脂肪酸（如3-HOA、癸酸）➔中链脂肪酸进入局部脂肪组织，结合巨噬细胞上的GPR84受体➔巨噬细胞释放TNF和IL-1β引发局部炎症➔炎症因子抑制表达相应受体的迷走神经传入纤维➔大脑失去关键的内感受信号输入➔海马体神经元响应新事物的能力（FOS表达）枯竭➔最终导致与年龄相关的记忆衰退。这项研究的突破性在于，首次明确了内感受功能障碍是年龄相关认知衰退的核心机制，且肠道菌群是可干预的关键节点。认知衰退并非不可逆转，而是可通过调控肠道菌群、阻断炎症信号或激活迷走神经来改善的生理过程。为对抗认知衰退研究提供了新的理解和干预靶点。

荷兰Liposoma是巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体的发明人和首创者。作为全球领先的体内单核巨噬细胞清除试剂，其凭借稳定的化学性质、高效的清除能力及良好的生物相容性，已成为全球单核巨噬细胞清除的首选药物。产品被引频频见刊Cell，Nature和Science，助力突破发现，拓展科学边界。

本Nature论文，研究人员就使用了荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸盐二钠脂质体Clodronate Liposomes，货号CP-005-005，通过注射特异清除外周单核巨噬细胞，就能保护年轻小鼠不受3-HOA的侵害。

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原始文献：

Cox, T.O., Devason, A.S., de Araujo, A. et al. Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10191-6