2024年9月4日，英国剑桥大学Ziad Mallat教授团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis”的研究性论文。该研究为动脉粥样硬化背景下脂质代谢和免疫系统之间的复杂相互作用提供了有价值的见解。该研究强调了组织巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块进展中的关键作用，特别关注早期和间歇性暴露于高胆固醇饮食的影响，揭示了间歇性高血脂对心血管健康的影响。

剑桥大学的研究团队设计了一种新的饮食诱导动脉粥样硬化实验方案，通过给小鼠间歇性喂食高脂饮食（iWD）与持续喂食高脂饮食（cWD）进行对比，以探究血脂波动对动脉粥样硬化的影响。研究发现，尽管两组小鼠的胆固醇总暴露量相同，但间歇性高脂饮食的小鼠动脉粥样硬化斑块的大小却远远大于持续高脂饮食的小鼠。此外，这些斑块中含有更多的凋亡碎片和更大的坏死核心。

研究者们进一步通过RNA测序技术分析了两组小鼠的巨噬细胞基因表达情况，结果发现，间歇性高脂饮食的小鼠巨噬细胞中存在自噬通路缺陷，这可能解释了为何它们的斑块中凋亡碎片增多的现象。特别是，一种名为LYVE1⁺的巨噬细胞在间歇性高脂饮食刺激下，其自噬、胞葬相关基因以及与人类动脉粥样硬化相关的许多基因表达发生了改变，使其转向促动脉粥样硬化表型。

研究人员深入研究了早期间歇性高脂血症对驻留样巨噬细胞的影响，发现这些细胞的数量和保护功能显著降低。这些巨噬细胞中动脉粥样硬化保护特性的丧失与单核细胞来源巨噬细胞的积聚增加有关，可能有助于加速动脉粥样硬化。该研究还研究了LYVE1+巨噬细胞的具体作用。已知这些细胞存在于健康动脉的外膜中，是动脉粥样硬化病变中TLF巨噬细胞等内膜驻留的一部分。这些巨噬细胞的缺失导致动脉粥样硬化斑块大小的增加，强调了它们在疾病过程中的保护作用。

此外，该研究探讨了巨噬细胞中NRP1缺失的影响，揭示了表达NRP1的巨噬细胞在动脉粥样硬化中起着保护作用。NRP1的缺失导致巨噬细胞表型的改变，影响了与肌动蛋白丝组织、细胞骨架组织、细胞粘附和凋亡相关的生物途径。该研究的发现不仅限于动脉粥样硬化的机制方面，还涉及早期脂质暴露的临床意义。来自青年芬兰人心血管风险研究（YFS）的数据表明，生命早期接触胆固醇是成年中期动脉粥样硬化的一个重要决定因素，且与累积的终生接触无关。

总之，研究全面阐述了早期间歇性高脂血症对组织巨噬细胞的影响及其对动脉粥样硬化加速的贡献。研究结果强调了早期干预和持续控制脂质水平在预防和管理动脉粥样硬化性心血管疾病中的重要性。

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原始文献

Takaoka, M., Zhao, X., Lim, H.Y. et al. Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07993-x