囿于CAR-T技术自身的特点，CAR-T技术应用于实体瘤（例如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等等癌症），目前依然没有非常惊艳的数据，真正大规模运用可能还有很长一段路要走。

专注于开发免疫疗法的生物制药公司CARISMA Therapeutics，3月宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准该公司主要候选药物CT-0508的研究性新药申请（IND），CT-0508是靶向人类表皮生长因子受体2（HER2）的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法。根据该IND，CARISMA计划启动CT-0508治疗复发或转移性HER2过表达实体瘤患者的I期临床试验。9月，FDA已经授予其研发的靶向HER2的CAR-巨噬细胞(CAR-M)制剂CT-0508快速通道资格，作为实体瘤患者的一种潜在治疗选择。

巨噬细胞与T细胞不同，它属于我们人体的天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场。巨噬细胞虽然一直被认为是天然免疫细胞。但巨噬细胞的功能横跨人体的非特异性免疫过程(体液免疫)与特异性免疫过程(细胞免疫)，一方面能够将死亡的细胞、细胞残片或者其它病原体吞噬并消化，一方面也能通过分泌特定的物质(细胞因子)来激活其它的免疫细胞，并将消化过程中分析出的抗原呈递给T细胞，推动细胞免疫的过程。除此以外，巨噬细胞在免疫细胞当中显得格外“长寿”，其寿命可达数月至数年之久。这样“枢纽”般的地位，以及比较长的工作年限，让以巨噬细胞为基础的细胞免疫治疗方案，成为了一种有潜力治疗癌症的新方案。

Macrophages作为天然免疫细胞，与T细胞相比具备巨大的优势：数量更多，也更容易进入肿瘤细胞内部。刚刚我们提过，CAR-T技术面对人体的实体瘤存在一定的困难，其核心问题就是被改造过的T细胞很难“打入”肿瘤内部，往往在半途就被狡猾的肿瘤以各种各样的防御工事挡在外面了。CAR-M技术就不存在这样的问题。巨噬细胞本身就是肿瘤微环境中数量最多的一类免疫细胞，临床试验前期数据显示，大约30%改造过后的巨噬细胞打入了“敌人内部”，进入了肿瘤微环境。最坚固的堡垒往往是从内部攻破的，改造过的巨噬细胞进入肿瘤内部后，会对肿瘤细胞大肆杀伤，并且释放出一些细胞因子，将癌细胞的伪装统统撕破，甚至对HER2阴性的癌细胞也造成一定的杀伤。

通过嵌合抗原受体，CAR-M细胞也具有了像CAR-T细胞一样的超强识别能力，能够更好地深入病灶组织、破除癌细胞的免疫抑制，进而达到杀伤癌细胞、同时为机体培育一批“特种兵”T细胞的目的。

CT-0508在体外转染识别HER2的抗体、并控制在诱导炎症的M1表型，与肿瘤HER2结合后会激活CAR-M、释放激活细胞因子，令肿瘤微环境由冷变热。CT-0508临床前研究中显示，不仅对HER2阳性肿瘤有效，而且对HER2阴性的肿瘤也有杀伤作用，功能上类似原位肿瘤疫苗。       

CT-0508最初是由CARISMA的联合创始人，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Saar Gill教授和Michael Klichinsky博士共同开发的。在Nature Biotechnology发表的论文中，他们发现，将靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）表达在巨噬细胞上，可以让巨噬细胞成为攻击实体瘤的“细胞武器”。这一疗法称为CAR-M，它在治疗HER2阳性转移性卵巢癌的小鼠模型中，成功缩小了动物中的肿瘤并且延长动物的寿命。 

经过基因工程技术改造的巨噬细胞，不但表达了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成为促炎症的M1巨噬细胞类型。这样，这些CAR-M细胞不但能够靶向吞噬肿瘤细胞，而且能够通过分泌促炎症细胞因子，改变肿瘤附近的微环境，它们还能够将肿瘤抗原呈现给T细胞，激活T细胞对肿瘤的免疫反应，可谓“一箭三雕”。

CARISMA Therapeutics的管线如下图：

参考资料：

1#CARISMA Therapeutics Announces First Patient Dosed in Landmark Clinical Study Evaluating Engineered Macrophages in Humans（来源：CISION PR Newswire）

2#CAR-macrophages for the Treatment of HER2 Overexpressing Solid Tumors (来源：ClinicalTrials.gov)

3#Michael Klichinsky et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature Biotechnology(2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0462-y