吉西他滨(Gemcitabine)为一种胞嘧啶核苷衍生物，为嘧啶类抗肿瘤药物。其进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。其主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期。在临床上，对多种实体肿瘤有效。

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma ，PDAC）是常见的一种胰腺癌的类型。遗憾的是，PDAC是一种治疗方案很少的侵袭性癌症。目前，手术切除仍是唯一可靠的 PDAC 治疗方案。然而，仅有 15-20% 的患者适合进行局部病灶切除。

临床上，吉西他滨是胰腺癌患者在晚期使用氟尿嘧啶类失败后的二线抗肿瘤药物。吉西他滨通过终止DNA复制来抑制肿瘤细胞的生长。胰腺导管腺癌（PDAC）因其对吉西他滨的耐药性而闻名，最近研究显示肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有助于吉西他滨耐药;然而，这一过程的确切机制仍不清楚。

最近来自以色列Rambam医学中心的研究人员对胰腺导管腺癌抵抗抗肿瘤药物吉西他滨的机制进行了深入研究，并将相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中，研究人员通过一个胰腺导管腺癌的基因小鼠模型和电镜分析，发现肿瘤相关巨噬细胞通过分泌外泌体与肿瘤微环境交流，并且这些外泌体能够被癌细胞特异性捕获内化。研究人员将合成的dsDNA转入小鼠腹膜巨噬细胞中，再将细胞注射到胰腺导管腺癌荷瘤小鼠体内，发现原位肿瘤和肝转移灶内的dsDNA片段浓度比正常组织中更高。

研究发现巨噬细胞分泌的外泌体能够显著降低胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，无论是在体外还是体内实验中均如此。这种效应由外泌体中的microRNA-365所介导，miR-365能够通过上调癌细胞内三磷酸核苷酸的水平，诱导胞苷脱氨酶的表达，抵抗吉西他滨的作用。研究结果也证实miR-365能够诱导胰腺导管腺癌荷瘤小鼠抵抗吉西他滨的治疗作用，而miR-365的拮抗剂则可以恢复癌细胞对吉西他滨的敏感性。研究人员还发现缺失Rab27 a/b的小鼠无法分泌外泌体，因此对吉西他滨的应答显著好于野生型小鼠。

综上所述，这些结果表明巨噬细胞分泌的外泌体是胰腺导管腺癌抵抗吉西他滨的关键因素，阻断miR-365的作用可以增强癌细胞对吉西他滨的应答。

原始文献链接：Yoav Binenbaum, et al. Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma.Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0124